老年肠道功能改变与神经退行性疾病的关系

老年人群中神经退行性疾病发病率较高,近年来越来越多的学者发现，其与老年肠道功能的改变有着密切联系。肠道有消化、吸收营养、防止病原体入侵的屏障功能,在维持机体内环境稳定方面起着关键作用,其中肠黏膜屏障功能最为复杂,是肠道功能障碍发生的关键因素之一。衰老可使肠道神经、肠道动力及激素分泌发生改变,影响食欲、消化吸收及排泄等物质代谢的生理过程;衰老还会引起肠黏膜结构和功能发生一系列变化,包括肠黏膜屏障的防御缺陷、产生保护性免疫的能力降低以及增加氧化应激和炎症[1-2]。

1 老年人肠道消化吸收功能的改变

老年人因牙齿脱落或松动、食欲减退等影响摄食量,而且更重要的还伴随着肠道消化吸收功能下降,导致老年人常合并营养不良。老年人常容易出现小肠细菌过度生长,过量的厌氧菌产生的蛋白酶通过干扰肠上皮细胞顶端刷缘膜中的双糖酶的作用,从而引起碳水化合物的吸收减少。也有研究结果表明,老年人小肠上皮细胞顶端刷缘膜磷脂成分减少和膜流动性下降,从而使脂质的吸收减少;同时胃酸、蛋白酶、脂肪酶和胆汁酸等消化液分泌减少,小肠微环境的pH值发生改变,影响蛋白质、脂质分解为小分子物质,使营养物质的吸收下降[1,3-4]。研究发现,老龄小鼠的肠绒毛单位面积数量与幼鼠对比明显减少,肠黏膜的表面积亦明显下降,在老龄家兔身上也有同样的发现。而在人类,老年人与青年人的肠黏膜表面积相比无明显差异,但黏膜免疫组织化学结果表明,老年人十二指肠绒毛和隐窝中增殖细胞核抗原的表达明显高于青年人,这提示老年人小肠细胞出现了异常的增殖,上皮细胞的正常分化成熟受阻,从而影响老年人肠道吸收功能[3]。

2 老年人肠道神经及动力的改变

肠神经系统包括固有神经及交感、副交感神经,固有神经又分为肠肌间神经丛和黏膜下神经丛。肠道平滑肌的收缩主要受肌间神经丛的调节,是肠动力的主要影响因素。肌间神经丛神经元的减少,可引起肠道动力障碍,导致便秘、大便失禁等疾病的发生[1]。啮齿动物的研究表明,肠肌间神经元退行性变在成年后开始并持续到老年,因此推测老年时期容易出现与肠道动力障碍相关的疾病。在老龄灵长类动物身上也同样发现肠肌间神经元退行性变引起收缩及蠕动功能下降。而在老年人群中,可观察到肠肌间神经纤维密度及总量减少,从而导致便秘、大便失禁等疾病发生率明显升高[5]。此外,肠道神经系统退行性变可使消化液的分泌下降,影响营养物质吸收,容易引起老年营养不良[1]。

3 老年人肠黏膜屏障功能的改变

肠黏膜屏障是一个复杂而有效的防御功能系统,包括机械、化学、免疫及生物屏障功能,其作用是维持营养和电解质吸收,限制腔内抗原进入机体内环境。衰老可使肠黏膜屏障发生一系列的变化。有学者提出衰老本身伴随有体内的炎症反应,又称为“炎性衰老”,由于持续不断累积的抗原负载和应激,引起机体低度慢性炎症反应,伴随着血清急性时相蛋白和促炎细胞因子[如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平增加,导致肠道通透性增加和肠道微生物群改变[2,6]。Tran等[7]在狒狒的动物模型中发现,与年轻狒狒相比,老龄狒狒的结肠活检结果提示促炎细胞因子如干扰素-γ、IL-6和IL-1β的表达上调,同时肠上皮细胞间的紧密连接蛋白发生改变,如闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、闭锁蛋白、连接黏附分子A(JAM-A)表达下降及claudin-2表达增加,这些蛋白均与肠道通透性受损有关[8]。而在一项对健康老龄个体的研究中发现,其末段回肠IL-6的表达比年轻人明显升高,提示肠道通透性增加[9]。但有学者认为,炎性衰老引起的肠道通透性增加,主要是源于肠道微生物群的改变。越来越多的研究结果表明,老年肠道微生物群的组成本身与年轻人不同,老年人的肠道微生物群的特点是菌群多样性下降、优势菌种发生变化。例如,厚壁菌门主要在年轻个体中占优势,而拟杆菌门则在中老年人群中更普遍。老年人与年轻人的微生物群对比,厚壁菌门(主要是集群XIVa梭状芽胞杆菌、普拉梭菌)和放线菌门(主要是双歧杆菌)水平下降,而变形菌门(主要是肠杆菌,如大肠杆菌)水平增加,其中普拉梭菌具有抑制炎症反应的作用。有动物实验将老龄小鼠和年轻小鼠的肠道菌群分别移植至无菌小鼠肠道内,4周后采用Affymetrix基因芯片检测全基因组在受体小鼠回肠中的表达,结果显示在移植了老龄小鼠肠道菌群的受体小鼠回肠组织中,参与促炎症反应的相关基因的表达量均明显上调。此外,该受体小鼠脾脏中CD4+T细胞的分化提高,循环血液中TNF-α水平也明显升高,而TNF-α强大的促炎作用众所周知,其可造成肠道损伤,从而导致肠道的通透性增加,使肠屏障防御功能下降[10]。因老年肠道微生物群的改变,相应的微生物代谢产物亦随之改变,特别是短链脂肪酸(如丁酸盐)水平下降,其不仅是结肠上皮细胞的主要能量来源,还可促进结肠蠕动,抑制病原体在肠上皮黏附定植[11],此外,丁酸盐可诱导结肠调节性T细胞的分化,其水平的下降可引起肠道防御功能下降[12]。

衰老的另一个重要影响是使机体的免疫系统功能明显下降,特别是肠道免疫系统,而且衰老相关性消化道黏膜免疫系统的改变相对于全身性免疫系统而言,更早出现。衰老相关性肠道黏膜免疫反应功能的明显下降,又称为免疫衰老。在覆盖免疫诱导部位(如Peyer小体)的滤泡相关肠黏膜上皮表面,有一种特殊的细胞,即抗原摄取M细胞,专门在胞吞微生物及大分子物质并转运至肠相关淋巴组织(GALT)中发挥关键作用[8]。有动物研究表明,在老龄小鼠肠道上,由于介导调节M细胞功能成熟的内源性因子EST家族转录因子(Spi-B)及趋化因子CCL20表达下降,使M细胞的成熟过程受损以及功能M细胞的数量明显减少,导致免疫监视功能降低[12]。有动物实验表明,老龄小鼠肠道的抗原提呈细胞DC(Dentritic cell)不能激活Peyer小体中的T细胞,但是将幼鼠的DC替代老龄小鼠的DC后,可激活免疫T细胞,提示了老龄相关性的DC细胞存在功能缺陷[13]。活化为浆细胞的B细胞从Peyer小体移动至肠道固有层,分泌IgA发挥效应,然而老年啮齿类动物实验报道,活化后的浆细胞从Peyer小体移动至肠固有层数量也明显下降。此外,还发现老年人IgA的亲和力较低,不利于结合肠腔病原体。

4 老年人肠道功能改变与神经退行性疾病的关系

帕金森病(PD)、阿尔兹海默病(AD)等神经退行性疾病在老年人群中发病率较高。近年越来越多的研究表明,老年肠道功能的改变,与上述疾病的发生密切相关,更有学者提出肠道可能是PD、AD等神经退行性变发病的起始点,因为这些疾病有几个共同的特点:肠道菌群改变,肠道及全身慢性炎症反应,异常蛋白积累,类似朊病毒感染的方式由肠神经系统传播至中枢神经系统[14-15]。临床上PD病人的胃肠运动功能障碍往往先于运动症状出现。有病例报道在PD病人典型的运动症状开始之前,其结肠活检标本中就已发现有α-突触核蛋白的沉积,随访2～5年后诊断为PD[16]。同时,PD病人结肠通透性增加、肠黏膜上皮闭锁蛋白表达减少。进一步研究发现,与对照组相比,PD病人肠道微生物群中抗炎型的菌群减少,促炎型的菌群则增多,比如大肠杆菌[17]。动物实验也表明,PD模型的转基因无菌小鼠,分别予移植正常人、PD病人的微生物群,发现接受PD病人微生物群的小鼠运动功能明显恶化[18]。故有新学说认为,病原体通过“渗漏”的肠上皮屏障进入肠道神经元,促进机体内慢性炎症反应,导致异常α-突触核蛋白积累,然后通过迷走神经,类似朊病毒感染的传播方式到达脑内背侧运动核[19],导致PD发病。

临床上AD病人的肠道微生物群也发生了明显变化,促炎型的菌群增多,体内IL-1、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子水平异常升高,并且与健康对照组相比,AD病人血浆中细菌脂多糖(LPS)水平也升高,提示肠道黏膜对LPS通透性增加[20-21]。动物实验表明,外周注射LPS后，可在引起神经系统炎症反应的同时升高IL-6等水平,诱导脑淀粉样蛋白-β(Aβ)的形成和聚集[15]。更有研究发现,转基因AD模型无菌小鼠与AD野生型小鼠肠道微生物相比差异明显,而无菌小鼠脑内Aβ病理改变明显较轻,当移植了野生型小鼠肠道微生物群至无菌小鼠肠道后,其大脑Aβ病变则明显增加,进一步说明了肠道微生物群促进了AD的进展[22]。

另外,研究还发现,肠道内某种细菌可分泌淀粉样蛋白,是一种病原体相关的分子模式,可引起Toll样受体-2的激活,诱导Notch1的上调和激活小胶质细胞,导致神经系统炎症,促进AD或PD进展[15,23]。

5 神经退行性疾病的相关治疗

老年肠道功能改变与神经退行性疾病的发生关系密切。临床上此类病人的消化系统症状多表现为胃瘫、便秘或排便障碍等胃肠道运动功能障碍,以及肠道消化吸收功能障碍[14]。这严重影响病人的日常生活质量,而肠道正常功能的维持在治疗管理中意义重大,现临床常通过非药物或药物治疗的手段进行干预。非药物治疗手段则从改变生活方式开始,对于便秘或排便困难的病人,可增加水和纤维的摄入量,及更多的体力活动,从而增加结肠传输时间和促进结肠蠕动。药物治疗:(1) 胃轻瘫,主要是促胃肠动力药,包括多潘立酮、甲氧氯普胺及5-羟色胺4激动剂(普芦卡必利、莫沙必利);(2) 便秘或排便困难,除了5-羟色胺4激动剂以外,还包括促分泌素(鲁比前列酮、利那洛肽),渗透性泻药(聚乙二醇),均可有效改善病人症状;而处于临床实验阶段的药物,如Relamorelin(Ghrelin激动剂),可促进胃排空和结肠传输时间,缓解便秘和排便困难症状。此外,PD病人小肠常出现细菌过度生长,引起营养吸收不良,口服抗生素利福昔明被证明可使该类病人受益。

但上述治疗手段多是针对病人的症状,而不是疾病根本原因。越来越多证据表明,年龄相关的肠道微生物群组成变化是神经退行性疾病的启动因素,肠道微生物群可影响病人的大脑和行为,而中枢神经系统与肠道微生物群之间的双向通路传导对维持人体健康起着举足轻重的作用[23]。很多学者试图把补充益生菌作为一种新的治疗手段,用于神经退行性疾病病人身上。已有随机对照研究(RCT)结果显示,在AD病人中每日补充益生菌12周,可显著改善认知功能[24]。益生菌可减少小胶质细胞的活化,改善脑线粒体功能和海马可塑性,并使海马脑源性神经营养因子增加,而脑源性神经营养因子的增加可下调炎症细胞因子的表达,降低氧化应激,改善记忆和行为[15,25],并可减轻焦虑、抑郁及一系列神经和精神障碍[26-28]。也有动物实验发现,增加PD小鼠肠道益生菌数量,可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,同时下调炎症相关分子表达,从而减轻小鼠全身炎症反应和运动症状[29]。总的来说,补充益菌生可减轻神经炎症反应和减少神经退行性变。而近年来的热点“粪便微生物移植”,多用于改善便秘、排便困难及失禁等肠功能紊乱,其进一步运用于神经退行性疾病病人上需要更多的临床循证医学证据支持。而且,老年人肠功能改变由于多因素联合、交互作用以及其发生机制的复杂性,使临床医务人员对其诊治存在更大的挑战。

6 小结

老年人的肠道消化吸收、神经和动力、以及黏膜屏障功能随着衰老发生一系列改变,目前越来越多研究表明,这些改变可能是PD、AD等神经退行性变发病的起始点。已有研究表明,补充益生菌可减轻神经炎症反应和减少神经退行性变。但是益生菌治疗受肠道菌群定植抗力因素影响,疗效不稳定,而且益生菌种类繁多,每一种益生菌具有菌株特异性,其之间的相互作用以及参与神经退行性疾病发生发展的详细机制,仍需进一步深入研究。