白介素-22在心血管系统疾病中的研究进展

2019-02-12

实用老年医学 2019年8期

白介素-22(interleukin-22,IL-22)是近年来研究颇多的IL-10家族细胞因子。大量研究表明,IL-22参与多系统多种疾病的发生发展,且IL-22发挥的作用也不尽相同。本文就IL-22的生物学特性以及IL-22在心血管系统疾病中的不同作用进行总结。

1 IL-22生物学特性

1.1 IL-22的来源及结构 IL-22主要由淋巴谱系细胞分泌,包括先天性和适应性免疫细胞,如αβT细胞[1]、γδT细胞[2]、自然杀伤T细胞(natural killer T cell,NKT)[3]和先天淋巴细胞(innate lymphoid cell,ILC)[4]。另外,骨髓和非造血细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞也都能够分泌IL-22[5-6]。人IL-22基因位于编码干扰素-γ(interferon gamma,IFN-γ)和IL-26基因附近的12q15染色体上[7]。IL-22基因有5个外显子(标记为1-5),外显子1与外显子5部分分别用来编码5′非翻译区和3′非翻译区;剩余部分与其他外显子经过转录跟翻译生成IL-22蛋白,该蛋白由179个氨基酸构成。人IL-22蛋白与小鼠IL-22蛋白具有79%的氨基酸同源性[8]。IL-22的生物活性形式包括单体、二聚体和四聚体。IL-22在晶体中以单体形式存在,而在溶液中则会形成二聚体或者四聚体,这主要取决于蛋白质溶液的浓度。IL-22单体为紧凑的六螺旋束细胞因子,由6个α-螺旋(标记为A-F)和一个N-末端螺旋构成[9]。IL-22二聚体为开放的V形分子,该结构与IL-10交织的二聚体非常相似。IL-22四聚体则为部分扭曲的X形构象,由2个V形IL-22二聚体组成,与IFN-γ晶体四聚体类似[10]。IL-22在组织中广泛表达,包括肝脏、肺脏、脾脏、皮肤、胸腺、胰腺、肾、胃肠道、滑膜组织、心脏、脂肪组织、乳房和眼睛[10-11]。

1.2 IL-22受体(IL-22R)及信号通路 IL-22R是一种Ⅱ型细胞因子受体,与IL-10R、IL-19R、IL-20R、IL-24R、IL-26R、IL-28R、IL-29R同属于IL-10家族受体。IL-22R主要由IL-22R1和IL-10R2这2个异二聚体亚基构成[12]。编码人IL-22R1的基因位于染色体1p3611上,而编码IL-10R2的基因位于染色体21q2211上。IL-22对IL-22R1具有高度亲和力,然而对IL-10R2几乎无亲和力。但IL-22-IL-22R1复合物对IL-10R2亚基具有强亲和力[13]。因此,IL-22可以与IL-22R1亚基一级结合后,进一步与IL-10R2亚基二级结合,从而实现下游信号的传导[14]。IL-22与IL-22R的结合发生在1∶1复合物中[13]。糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)可以增加IL-22R的丰度,这主要是因为GSK3β可通过特异位点的磷酸化来引发IL-22R1发生磷酸化,进而稳定IL-22R结构及防止IL-22R被泛素蛋白酶体降解[15]。IL-22-IL-22R1-IL-10R2复合物可以活化受体相关的Jak1/Tyk2激酶,进而引起受体和信号传导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)蛋白发生磷酸化。磷酸化的STAT3是IL-22信号传导的主要介质,同时也可观察到STAT1和STAT5的磷酸化[15]。除STAT信号传导外,IL-22还可激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和p38途径[16]。

1.3 IL-22的调控一系列蛋白质分子及基因序列参与调控IL-22,IL-22的调控分为正性调控及负性调控。IL-23、IL-1β、IL-7、芳基烃受体(Aryl hydrocarbon Receptor,AhR)及Notch促进IL-22产生,而IL-22结合蛋白(interleukin-22 binding protein,IL-22BP)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-27、诱导型T细胞共刺激分子(inducible T cell costimulator,ICOS)及c-Maf抑制IL-22的产生。在正向调控中,IL-23作为最主要的刺激物,通过STAT3介导来促进IL-22产生[17]。IL-7则有助于产IL-22细胞的分化和扩增[18]。IL-1β及AhR可通过辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)和ILC直接诱导IL-22产生[19]。Notch可以促进产IL-22淋巴样细胞的分化,并通过介导AhR信号传导来促进IL-22分泌[20]。IL-25由上皮细胞产生,通过ILC抑制IL-22分泌[21]。c-Maf则是TGF-β、IL-27和ICOS介导的IL-22负向调控的共同途径[22]。IL-22BP是一种可溶性的IL-22R,参与调控IL-22的信号传导。IL-22BP与IL-22R1亚基的细胞外结构域具有34%的氨基酸序列同源性。同时IL-22对IL-22BP的亲和力比它与IL-22R1的亲合力高约1000倍,当IL-22BP与IL-22结合时会干扰IL-22与IL-22R1结合,导致IL-22BP对IL-22-IL-22R1信号传导的抑制[23]。

2 IL-22与心血管系统疾病

2.1 IL-22与高血压在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压小鼠脾脏淋巴细胞中,IL-22和Th22水平升高,且升高趋势与血压升高趋势一致。而抗IL-22抗体可改善重组IL-22(rIL-22)引起的血压升高、炎症指标升高及内皮功能紊乱[24]。一些研究表明,IL-22与异二聚体受体复合物IL-10R2链和IL-22R1结合后,主要通过STAT3介导激活JAK/STAT途径[15]。在该研究中,rIL-22上调STAT3磷酸化,而抗IL-22抗体则抑制STAT3的磷酸化,这说明STAT3活性可能与IL-22水平相关。此外,STAT3抑制剂能够明显降低血压,这说明IL-22可能通过激活STAT3磷酸化来促进血压升高。与此一致的是,小样本的高血压病人血浆中IL-22水平也升高[24]。而在一项长期应用阿托伐他汀、氯沙坦、卡托普利药物治疗高血压病人的临床实验中,血清IL-22水平较健康对照组明显升高,但缺乏服药前后血清IL-22水平的比较,因而只能推测降压药物可能通过上调循环中IL-22水平来改善高血压。另外,IL-22基因 rs1179251的G等位基因多态性与高血压病人的易感性相关[25]。

2.2 IL-22与冠状动脉疾病循环中IL-22及Th22细胞在冠状动脉疾病病人中明显升高,且IL-22水平与Th22细胞水平呈正相关[26-27]。在一项纳入515例研究对象的临床队列研究中,冠心病病人血清IL-22水平较健康对照组明显升高,且亚组分析发现，不稳定型心绞痛及心肌梗死组IL-22水平较对照组明显升高,多因素回归分析表明IL-22是冠心病发病的独立危险因素[28]。IL-22在急性胸主动脉夹层病人的血浆及胸主动脉组织高表达,且表达水平与IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α呈正相关。主动脉撕裂部分IL-22表达与巨噬细胞浸润增加有关,可能是IL-22的细胞来源[29]。研究发现,动脉壁细胞可表达IL-22R1,尤其是血管平滑肌细胞。IL-22与IL-22R1结合后,可刺激收缩性平滑肌细胞去分化为修复细胞,从而发挥促动脉粥样硬化作用。这些细胞可促进斑块的形成,且有助于稳定斑块[30]。而在溶血卵磷脂(Lysophosphatidylcholine,LPC)诱导的脐静脉内皮细损伤细胞模型中,IL-22通过IL-22-IL-22R1信号通路减轻了LPC引起的脐静脉内皮细胞损伤,而IL-22R1抑制剂则会消除IL-22对LPC引起的细胞损伤的保护[28]。

综上所述,IL-22在冠状动脉疾病中可能有双重作用。在急性炎症损伤模型中IL-22可能起到保护作用,而在人体慢性炎症性疾病中,由于机体复杂的调节系统,IL-22有可能发挥了损害作用。

2.3 IL-22与心肌炎病毒性心肌炎是一种常见的心脏病,动物实验中，病毒性心肌炎模型常用柯萨奇病毒来诱导。IL-22在急性病毒性心肌炎小鼠模型中有抗炎及抗病毒作用。在柯萨奇病毒感染的小鼠血浆及组织中,IL-22及IL-22R表达均增加,而抗IL-22阻断IL-22作用后,小鼠心肌炎症状加重。IL-22通过减少炎症因子如IL-17、IL-6的分泌来缓解柯萨奇病毒引起的损害[31]。但IL-22的抗炎及抗病毒作用只有在IL-17A存在时才能发挥。换言之,IL-22在IL-17A存在的情况下发挥抗炎作用,而当IL-17A缺失时,IL-22则为促炎作用[32]。IL-17A与IL-22的协同作用在原代角质细胞中也被验证[33]。这种协同作用一方面可能是由IL-17R与IL-22R表达不重叠引起;另一方面,也可能因为IL-17A和IL-22信号传导途径之间的相互作用造成。IL-17R可刺激T细胞及其他免疫细胞产生细胞因子、趋化因子及细胞黏附因子。然而IL-22R仅在组织中表达,在造血来源的细胞中不表达。STAT3作为IL-22重要的下游信号蛋白,与IL-17的下游信号分子之间具有复杂的相互作用[32]。IL-17A和IL-22之间的相互作用可能会调节炎性细胞因子的产生,以维护病理学与组织保护性作用之间的平衡。因而,在后期IL-22的研究中,我们可能需要将表达IL-22的特定组织环境与细胞因子环境考虑在内。

随着病毒的持续感染,病毒性心肌炎可能会逐渐发展为慢性心肌炎和扩张型心肌病。在慢性病毒性心肌炎中,IL-22的保护作用与急性心肌炎一致。而在扩张型心肌病研究中,IL-22的作用在临床试验及动物实验中的结果并不一致。在柯萨奇病毒诱导的扩张型心肌病小鼠模型中,血浆IL-22、脾脏Th22细胞以及心脏组织中的IL-22R显著高表达。心肌纤维化是病毒性心肌炎向扩张型心肌病发展的主要决定因素[34-35]。IL-22通过降低心肌纤维化标志物Ⅰ型胶原蛋白(COL1-A1)、Ⅲ型胶原蛋白(COL3-A1)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloprotein,MMP9)的表达,同时增加MMP9抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1)的表达来发挥心肌保护作用[36]。而在扩张型心肌病与健康人群的病例对照研究中,血浆IL-22水平无明显差异,但是Th1、Th17以及Th22水平明显升高[37]。

此外,IL-22也可以改善自身免疫性心肌炎。然而在自身免疫性心肌炎中,IL-22并不直接作用于心肌细胞和炎症细胞。IL-22主要通过抑制成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞这些非心肌非炎症细胞分泌趋化因子、细胞因子以及前列腺素来改善自身免疫性心肌炎的症状[38]。

综上所述,在急性病毒性心肌炎、慢性病毒性心肌炎、扩张型心肌病、自身免疫性心肌病动物模型中,IL-22的作用总体一致,为心肌炎保护因子。但在扩张型心肌病的临床试验中未观察到这种明显的保护作用。

2.4 IL-22与心力衰竭心肌肥大是慢性心力衰竭发展的主要危险因素,导致全世界心力衰竭的高发病率和死亡率。IL-22有促进心肌肥大的作用。在血管紧张素Ⅱ诱导的心脏肥大小鼠中,IL-22/IL-22R1与心肌肥大标志物平行升高[39]。IL-22可以上调细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、STAT3以及促炎细胞因子包括IL-17、IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α的表达，导致心肌肥大。同时在血管紧张素Ⅱ诱导的H9C2细胞实验中也得到一致的结论[39]。在一项小样本临床试验中,慢性心力衰竭病人血清中IL-22水平较健康对照组明显升高,IL-22低表达组病人2年生存率高于IL-22高表达组,但差异无明显统计学意义。血清IL-22水平与美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级之间呈负相关,表现为随着NYHA级别的增加及心衰症状的加重,IL-22水平反而逐渐降低,甚至降至健康对照水平[40],提示IL-22可能参与心衰病人的免疫调节,但随着高龄病人NYHA级别的增加,机体处于免疫失衡状态,IL-22应答降低,确切机制有待进一步研究。

综上所述,IL-22高表达可能会引起心肌肥大,进而增加心力衰竭的风险。同时，IL-22的表达水平可能与心衰进程以及临床预后相关,但其具体的作用及机制仍需进一步研究。