C反应蛋白与白蛋白比值对P-Gemox方案联合放疗治疗早期结外NK/T细胞淋巴瘤患者预后的影响

陈小艳 权小英 李力

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）是罕见的非霍奇金淋巴瘤，发病率较低［1］。ENKTL具有高度侵袭性，易复发，预后较差［2］。对于ENKTL的治疗，目前国内外学者多推荐以门冬酰胺酶为基础的化疗联合调强放射治疗的综合治疗［3］，但部分患者治疗效果不理想，预后较差。建立在非蒽环类药物方案基础上的PINK（prognostic index of natural killer）评分［4］可用于 ENKTL 患者的预后判断，但该评分不能对早期患者进一步分层分析，难以准确评估其预后。C反应蛋白和白蛋白比值（C-reactiveprotein to albumin ratio，CRP/Alb）是一种炎症预后评分，已用于评估患者的预后［5］。但CRP/Alb在早期ENKTL患者预后中的作用尚不明确。本研究分析CRP/Alb与接受P-Gemox方案联合放疗治疗早期ENKTL患者预后关系，以期为早期ENKTL患者制定治疗方案及预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年至2017年在四川省肿瘤医院初诊的83例接受P-Gemox方案联合放疗治疗的早期ENKTL患者的临床资料。纳入标准：⑴经病理活检和免疫组织化学确诊，基于2016版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类［6］；⑵Ann Arbor分期为ⅠE/ⅡE期；⑶无急慢性感染；⑷临床病理资料完整。排除标准：⑴有抗肿瘤治疗史（如放疗、化疗等）；⑵复发患者；⑶合并重要脏器功能不全者或其他肿瘤者。本研究经四川省肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方案

所有患者接受P-Gemox化疗方案：培门冬酶2 500 IU/m2，肌注，d1；吉西他滨 800～1 000 mg/m2，静滴，d1、8；奥沙利铂 130 mg/m2，静滴，d1，21 d 为 1个周期。共4～6个周期。采用6-MeV电子线的直线加速器行适形调强放射治疗，靶区剂量（gross tumor volume，GTV）为肉眼或临床检查可见的原发灶及阳性淋巴结，临床靶区（clinical tumor volume，CTV）包含GTV以及周围器官组织，靶区剂量50～60 Gy（中位剂量为 56 Gy），1.8～2.0 Gy/d，每周5 d。危及器官剂量：脊髓≤45 Gy，晶体≤6Gy，腮腺50%体积≤30 Gy等。

1.3 观察指标

收集患者性别、年龄、ECOG评分、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶（LDH）水平、NK细胞淋巴瘤预后指数（prognostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）、CRP水平、Alb水平，以及浅表淋巴结彩超、鼻咽颈部MRI、胸腹CT等检查资料。治疗前采集患者晨起空腹外周静脉血，通过全自动血细胞分析仪（型号Mindray BC-5800）和全自动生化分析仪（型号Mindray BS-820）检测CRP和Alb水平。PINK中患者若有以下危险因素各计1分：年龄＞60岁、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、远处淋巴结转移、非鼻型，其中0分为低危组（n=71），≥1分为中高危组（n=12）。

1.4 随访

通过门诊或电话随访，每3个月随访1次，随访截至2019年7月。无进展生存期（progression-free suvvival，PFS）定义为自确诊之日至出现进展、复发、或随访截止的时间。总生存期（overall survival，OS）定义为自确诊之日至死亡或随访截止的时间。

1.5 统计学方法

采用 X-Tile 3.6.1 软件（http：//tissuearray.org）计算CRP/Alb的最佳截断值，采用SPSS 17.0软件进行数据分析。分类数据采用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。生存曲线分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验。采用Cox回归分别分析CRP/Alb与患者PFS和OS的关系，并计算风险比（HR）及其对应的95%可信区间（CI）。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共83例患者符合标准纳入研究，其中男性72例，女性11例；中位年龄43岁（范围：15～75岁）；Ann Arbor分期ⅠE期44例，ⅡE期39例。以PFS和OS为终点事件，采用X-Tile软件计算CRP/Alb的最佳截断值为 0.4（χ2=12.191，P=0.014）。根据 CRP/Alb 截断值将患者分为低CRP/Alb组（n=64），高CRP/Alb组（n=19），两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 生存分析

中位随访时间为42个月（范围：4～88个月）。3年无进展生存率为66.4%，3年总生存率为75.5%，见图1。低CRP/Alb组和高CRP/Alb组患者的3年无进展生存率分别为77.1%、30.7%，差异有统计学意义（χ2=20.954，P＜0.001）；两组患者的 3年总生存率为分别为87.4%、36.1%，差异亦有统计学意义（χ2=22.559，P＜0.001），见图 2。

表1 两组患者的临床病理特征比较［n（%）］Tab.1 The comparison of clinical characteristics between the two groups［n（%）］

2.3 CRP/Alb与ENKTL患者PFS及OS的关系

单因素Cox回归分析显示，ECOG、LDH、CRP/Alb与PFS及OS存在相关性（P＜0.05）。多因素Cox回归分析显示，CRP/Alb≥0.4是影响ENKTL患者PFS（HR=4.163，95%CI：1.899～9.128，P＜0.001）和 OS（HR=4.424，95%CI：2.026～9.662，P＜0.001） 的独立危险因素。见表2、表3。

图1 ENKTL患者的PFS及OS生存曲线Fig.1 The survival curves of PFS and OS for ENKTL patients

图2 高CRP/Alb组和低CRB/Alb组患者的PFS及OS生存曲线Fig.2 The survival curves of PFS and OS for high and low CRP/Alb group

表2 影响ENKTL患者PFS的单因素及多因素Cox回归分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of PFS in ENKTL patients

表3 影响ENKTL患者OS的单因素及多因素Cox回归分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in ENKTL patients

2.4 不同PINK评分下CRP/Alb与患者预后的关系

根据PINK评分将83例患者分为低危组（0分，n=71）和中高危组（≥1分，n=12）。在低危ENKTL患者中，低CRP/Alb组的中位PFS和中位OS均高于高CRP/Alb组（PFS：42.0个月 vs 22.0个月，χ2=13.321，P<0.001；OS：44.0 个月vs26.0 个月，χ2=14.403，P<0.001）。在中高危ENKTL患者中，低CRP/Alb组的中位PFS和中位OS亦均高于高CRP/Alb组（PFS：45.0个月 vs 15.5个月，χ2=13.705，P<0.001；OS：45.0 个月 vs 17.5个月，χ2=13.705，P<0.001）。见图 3。

3 讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，约80%患者侵犯鼻腔、鼻窦等部位［2］。放疗是早期患者的主要治疗手段，但易复发进展［7］。研究报道结外NK/T细胞淋巴瘤患者对以蒽环类药物为基础的化疗方案抵抗，疗效不佳［8］。因此，目前多推荐早期患者采用门冬酰胺酶为基础化疗联合放疗，该方案总体有效率为94.3%～96.3%，2年总生存率为82.9%～86.0%，且Ⅲ/Ⅳ级毒副反应少见［9-10］。PINK 评分是亚洲淋巴瘤研究组织以非蒽环类方案化疗的ENKTK患者为研究对象发起一项国际多中心回顾性研究［4］建立的新预后模型。PINK预后指数认为ENKT患者年龄＞60岁、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、远处淋巴结转移、非鼻型与其OS和PFS显著相关，且基于以上4种危险因素将患者分为低危、中危和高危。PINK评分对ENKTL的预后评估价值已得到国内外专家认可。临床上早期ENKTL患者一般指Ann Arbor分期为ⅠE/ⅡE期的患者，且此类患者未出现远处淋巴结转移，由此可见，PINK评分显然难以准确评估其预后。

图3 不同PINK评分下CRP/Alb与PFS及OS的关系Fig.3 Relationship between CRP/Alb and PFS and OS in different PINK scores

CRP是一种由肝脏合成的蛋白质。CRP水平升高往往继发于感染、细胞损伤、组织破坏、肿瘤坏死等引发的炎症反应，可引起DNA突变，促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，与乳腺癌、卵巢癌、ENKTL等实体肿瘤不良预后密切相关［11-13］。白蛋白是主要的血清蛋白，低水平的白蛋白往往反映营养不良，与卵巢癌、结直肠癌、胃癌等肿瘤预后密切相关［14-17］。CRP或Alb指标单一检测易受血标本质量、检测试剂等影响，检测结果波动较大。而CRP/Alb比值属于连续性数值型变量，较单一的CRP或Alb检测结果更稳定。研究报道，CRP/Alb升高是结直肠癌（NLR>0.038）、食管癌（NLR>0.095）、胰腺癌（NLR>0.18）、卵巢癌（NLR>0.68）等实体肿瘤的独立危险因素［18-21］。本研究以CRP/Alb=0.4为截断值分析高低CRP/Alb ENKTL患者的预后，结果亦发现低CRP/Alb组患者的3年总生存期和无进展生存期均高于高CRP/Alb则患者，多因素Cox回归分析显示CRP/Alb>0.4是预后的独立危险因素。CRP/Alb升高提示血清CRP浓度升高和低白蛋白血症，患者炎症反应较严重而抗肿瘤免疫反应降低，机体整体状况较差，致使预后较差。但本研究CRP/Alb截断值与上述文献报道均不一致，可能原因为纳入研究的癌种不同。

为进一步证实CRP/Alb对早期ENKTL患者预后的评估价值，本研究同时分析PINK评分低危组患者和中高危组患者的预后，发现两组患者的PFS和OS无显著差异，证实前述猜测：PINK评分难以准确评估接受门冬酰胺酶为基础化疗联合放疗治疗早期ENKTL患者的预后。进一步亚组分析高低CRP/Alb比值下，低危和中高危PINK评分患者的预后，发现无论低危还是中高危患者，高CRP/Alb比值患者的预后均较差，再次印证CRP/Alb比值评估早期ENKTL患者预后具有较好的稳定性。可能与CRP/Alb来源于外周血，检测数据较客观，且易于获取；而PINK评分主要基于临床特征，易受主观判断影响。

本研究发现，高CRP/Alb比值的早期ENKTL患者接受门冬酰胺酶为基础化疗联合放疗治疗的预后较差，是影响患者预后的独立危险因素。CRP/Alb易获取且费用较低，计算方法较简单，有望作为评估其预后的可靠指标。但本研究属于单中心小样本回顾性研究，CRP/Alb比值的预后预测价值有待开展多中心大样本随机对照研究验证。