系统免疫-炎症指数与晚期非小细胞肺癌预后的关系

郭静 王又君 褚会松 曲杰 赵如涵 周鑫 吕喜英作者单位：067000承德 承德医学院，承德医学院附属医院肿瘤科

2018年全球癌症数据显示，中国癌症发病和死亡病例约占全球的23.7%和30.0%，其中肺癌位居首位［1-2］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的类型，约占肺癌总数的80%［3］。由于临床症状不典型，约三分之二的患者确诊时已为晚期，无法手术，预后较差［4］。系统免疫-炎症指数（system immune-inflammation index，SII）是由血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数构成的一种新型预后预测指标，最早用于评估原发性肝癌患者体内免疫炎症情况。有研究发现，SII水平升高的肝癌患者复发风险亦随之升高，且疾病进展时间缩短［5］。SII水平升高亦被发现与小细胞肺癌患者预后不良有关［6］。但SII在晚期NSCLC患者预后中的作用仍不明确。本研究探讨SII与晚期NSCLC患者预后的关系，以期阐明SII在该类患者预后评估中的价值，为早期评估预后，制定治疗计划提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2013年10月至2018年12月就诊于承德医学院附属医院的初治NSCLC患者为研究对象。纳入标准：⑴经病理学或细胞学证实为NSCLC；⑵第7版AJCC分期为ⅢB期～Ⅳ期的初治肺癌患者；⑶临床资料完整。排除标准：⑴非原发NSCLC患者；⑵合并其他严重器官功能障碍患者；⑶合并血液系统、免疫系统疾病患者，或既往有不明原因的长期血象异常病史者。本研究经承德医学院附属医院伦理委员会审核批准。

1.2 资料收集

收集患者临床资料，包括性别、年龄、病理类型、临床分期、吸烟情况、KPS评分、中性粒胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血小板、血红蛋白（Hb）水平及治疗方法，并计算SII。SII计算方法：SII=血小板×中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值，根据ROC曲线计算SII最佳截点值分组为高SII组和低SII组。

1.3 随访

通过查阅电子病历、电话进行随访。随访截至2019年6月，最短随访时间为6个月，中位随访时间26个月。总生存期定义为确诊至死亡或随访结束的时间。随访期间，死亡199例，存活101例，无失访患者。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。绘制SII受试者工作特征曲线（ROC曲线），并根据约登指数的最大值确定SII的最佳截点值。采用Kaplan-Meier法计算累计生存率，组间比较采用Log-rank检验；采用Cox回归模型分析SII与患者预后的关系，并计算风险比（HR）及其对应的95%可信区间（CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共300例患者符合标准纳入分析。其中男性190例，女性110例；年龄＜60岁113例，≥60岁187例。其余一般资料详见表1。绘制SII的ROC曲线，AUC为 0.762，约登指数为0.40，对应的最佳截点值为767.24×109，见图1。根据该截点值将患者分为低SII组（SII＜767.24×109，n=132）和高 SII组（SII≥767.24×109，n=168）。

图1 SII评估晚期NSCLC患者预后的ROC曲线Fig.1 ROC curve of SII for assessing prognosis in patients with advanced NSCLC

2.2 SII与晚期NSCLC患者临床病理特征的关系

SII与患者临床分期、KPS评分有关（P＜0.05）；但与性别、年龄、病理类型、吸烟情况、Hb水平及治疗方案无关（P＞0.05），见表 1。

2.3 SII与晚期NSCLC患者总生存期的关系

低SII组患者中位OS为21个月（95%CI：16.228～25.772），高 SII组为 13 个月（95%CI：10.557～15.443）；低SII组6个月、1年、2年生存率分别为 87.1%、66.7%、25.0%；高 SII组分别为78.6%、53.6%、16.7%，两组生存曲线比较差异有统计学意义（χ2=16.824，P＜0.001），见图 2。

2.4 影响晚期NSCLC患者总生存期的Cox回归因素

单因素Cox回归分析结果显示，病理类型、临床分期、吸烟情况、KPS评分、SII水平、Hb水平和治疗方案与晚期NSCLC患者预后有关（P＜0.05）。选取单因素差异有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归模型，结果显示，SII≥767.24×109是晚期 NSCLC患者总生存期的独立危险因素（HR=1.416，95%CI：1.039～1.930，P=0.028）。见表 2。

3 讨论

肺癌患者确诊时约80%已属晚期，5年生存率不理想，约80%的已属晚期［7-8］。因此，正确评估晚期NSCLC患者预后具有重要意义。本研究通过ROC曲线计算SII最佳截点值为767.24×109，并以此值为界回顾性分析SII与晚期NSCLC患者预后关系，结果发现高SII是影响晚期NSCLC患者总生存期的独立危险因素，SII可作为预后评估指标。

表1 SII与晚期NSCLC患者临床病理特征的关系［n（%）］Tab.1 SII relationship with clinical pathological characteristics of patients with adanced NSCLC［n（%）］

图2 不同SII组患者生存曲线比较Fig.2 Comparison of survival curves of patients in different SII groups

表2 影响晚期NSCLC患者总生存期的Cox回归分析Tab.2 Cox regression analysis of overall survival in patients with advanced NSCLC

炎症微环境在肿瘤的演变过程中具有重要作用，各种炎症因子相互作用对患者预后也可产生重要影响［9-11］。血小板、中性粒细胞、淋巴细胞是外周血中常见的炎症因子。当机体发生全身炎症反应时中性粒细胞数量通常增加，而淋巴细胞数量减少［12］。中性粒细胞能产生多种与肿瘤相关的因子，如转化生长因子-β，可在不同程度上抑制肿瘤相关免疫炎症反应，加快肿瘤周围血管及基质生成，促进肿瘤生长及转移［13］。这些细胞因子在促进肿瘤发展的过程中亦可进一步增强中性粒细胞增殖及灭活淋巴细胞。淋巴细胞作为淋巴器官的主要产物，在机体的免疫应答过程中发挥至关重要的作用。中性粒细胞升高将抑制淋巴细胞免疫活性，从而使免疫功能下降［14］。全身炎症反应产生的细胞因子也能促进血小板数量增加，并释放血小板源生长因子、血小板反应蛋白及血小板因子-4，有利于肿瘤细胞黏附、扩散、浸润以及新生血管形成［15］。SII是由外周血小板、淋巴细胞及中性粒细胞计数构成的一项综合性指标［16］，相比单一的炎症指标，能更全面地反映宿主免疫及炎症情况，更好评估患者的预后［17］。研究发现SII可用于消化道肿瘤预后评价［18-19］。TONG 等［20］研究亦显示，高 SII值的NSCLC患者死亡风险是低SII值患者的2.1倍。本研究观察晚期NSCLC患者SII值与其预后的关系，亦发现低SII值较高SII值患者中位生存期明显延长，且SII值与患者临床分期及KPS评分有关；进一步的多因素分析显示，高SII值患者死亡风险是低SII值患者的1.416倍，说明高SII值是晚期NSCLC患者总生存期的独立危险因素，因此应加强注意观察患者治疗前SII值的变化，可能助于评估患者预后。

本研究还进一步对可能影响晚期NSCLC预后的因素进行分析，结果显示，临床分期为Ⅳ期、吸烟指数≥400、KPS评分<80、贫血及单一治疗方式或仅行最佳营养支持治疗的患者预后较差，与既往研究结果相似［21-22］。贫血可加重肿瘤细胞乏氧状态，进而增强肿瘤侵袭性，加快疾病进展［23］。晚期NSCLC患者一般要经受化疗、靶向治疗等多种治疗，加上肿瘤过度消耗、加速衰竭，营养不良难以被纠正［24］，若仅接受最佳营养支持治疗（例如癌性疼痛患者给予吗啡类止痛药物治疗，进食差患者给予口服或静脉营养支持治疗等）的患者中位生存期较短；此外，单一治疗方法患者生存率亦较低，联合治疗（如放化疗联合，化疗联合靶向药物、免疫治疗及抗血管生成治疗等）有助于消除体内微小病灶，提高治疗疗效。因此，未来进一步进行SII值与这些因素的亚组研究，将更有助于利用SII值精准评估预后。

综上所述，高SII是晚期NSCLC患者总生存期的独立危险因素，SII可作为预后评估指标。但本研究为回顾性研究，可能存在回顾性偏倚。因此，有关结论仍需开展多中心、大样本临床研究进一步验证。