老年人深部念珠菌感染诊断与治疗进展

随着社会老龄化的加速,由于老年人生理防御机能、机体免疫功能的下降,各种慢性疾病在老年人中常见,而广谱抗菌药物、激素类药物、抗肿瘤类药物、免疫抑制剂等在临床上大量或不合理的长期使用,放化疗、介入治疗的发展以及留置各种动静脉导管、机械辅助通气等医疗措施在临床上的广泛应用,老年病人院内真菌感染发病率明显增加[1-7]。Wisplinghoff等[8]对美国 49 家医院8年间的24179例医院血液感染病原菌检测发现,念珠菌是第4位最常见的血液感染病原菌。由于念珠菌感染病人发病的症状、体征及影像学检查并无特异性,而且真菌感染多为条件致病,标本分离出的真菌并不能作为确切的诊断依据;真菌培养阳性率低,且其阳性培养结果难以断定是定植、污染还是侵袭,因此老年念珠菌感染的早期诊断与鉴定十分困难。本文就近年来国内外老年人深部念珠菌感染的流行学、发病机制、危险因素、诊治及预防方面的研究进展作一综述,旨在为临床医生明确诊断、对病人采取及时有效的治疗提供依据。

1 流行病学

美国、加拿大、拉丁美洲和欧洲的血液感染监测计划(SENTRY)在36个月间对71个医疗中心的1184例念珠菌分离株进行检测,研究发现55%的真菌血液感染病例是由白色念珠菌引起的,其次是光滑念珠菌和近平滑念珠菌(15%)、热带假丝酵母(9%)和其他念珠菌属(6%)[9]。Xiao等[10]通过中国医院侵入性真菌监测网(CHIF-NET)对2009年8月1日至2014年7月31日,中国的65所三级医院收集的8829例念珠菌分离株分析发现,白色念珠菌仍是最常见的真菌感染病原体(3965个分离株,44.9%),与北美、拉丁美洲和亚太地区(45%～60%)的流行率相似,但低于欧洲的流行率(>50%)[11-13],其发病率5年内没有观察到显著的下降趋势。值得注意的是,尽管白色念珠菌仍然是最常见的病原菌,但在侵袭性念珠菌病例中,由非白色念珠菌属念珠菌引起的病例占大约55%;念珠菌血症病例中,其比例超过67%。近年来,非白色念珠菌属念珠菌(如近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌等)的感染率呈明显增加趋势[14-15],应该引起足够的重视。

2 发病机制

念珠菌引起的侵袭性感染主要是宿主免疫状态、真菌的数量及毒力以及宿主体内环境三方面相互作用的结果。念珠菌在宿主的定植是引起发病的首要条件,当宿主免疫力下降,皮肤、气管或消化道等黏膜屏障受损时,真菌孢子会繁殖并转化为菌丝相,粘附于黏膜表面,通过分泌蛋白酶、毒素、磷脂酶、水解酶等,引起以中性粒细胞为主的细胞浸润性炎症反应。念珠菌穿过黏膜屏障到达血循环,从而引起侵袭性感染。营养不良、应激、创伤、手术、激素或免疫抑制剂治疗、缺血/再灌注等因素均会损伤黏膜屏障的完整性,抑制巨噬细胞活性,产生异常分泌型IgA参与到真菌穿透黏膜屏障的定植过程。宿主免疫状态占优势时,病变呈现局限性结节、肿块或纤维增殖等肉芽肿性表现;免疫状态处于劣势时,表现为化脓性坏死性炎症和多发性真菌性脓肿,并向周围及全身播散,形成系统性侵袭性真菌感染。

3 危险因素

深部真菌感染病人中常见的基础疾病包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(47.7%)、恶性肿瘤(14.7%)、糖尿病(9.9%)、 慢性肺部疾病(9.3%)、腹部和心脏手术(7.6%)、淋 巴瘤(4.0%)、白血病(3.1%)、透析(3.1%)和器官移 植(1.3%)[16]。常见危险因素可归纳为:(1)广谱或联合抗菌药物应用、介入性内置导管、气管切开、大手术或大面积烧伤、血液透析、胃液pH升高、放疗及细胞毒药物等致人体黏膜上皮细胞屏障损害;(2)肿瘤化疗及放疗、糖尿病、再生障碍性贫血、肉芽肿性疾病等致单核吞噬细胞和中性粒细胞减少或功能缺陷;(3)糖皮质激素及免疫抑制剂的应用、白血病及肿瘤的化疗和放疗、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、器官移植等致T淋巴细胞介导的免疫缺陷[17]。

4 诊断标准

侵袭性念珠菌临床诊断病例的诊断标准:根据中华医学会“念珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组达成的念珠菌病诊断与治疗专家共识[18]：临床诊断(probable)病人需符合1 项宿主因素、1 项临床标准和 1 项微生物学标准。 仅符合 1 项宿主因素、1 项临床标准,但不符合微生物学标准者为疑似 (possible)病例。

4.1 宿主因素 (1)粒细胞缺乏:中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L,且持续时间>10 d,与真菌病发病即时相关;(2) 同种异体造血干细胞移植受者;(3)长期使用皮质类固醇,平均最小剂量0.3 mg/(kg·d),泼尼松或等效剂量>3周(除外过敏性支气管肺曲霉病病人);(4)过90 d内应用T细胞免疫抑制剂,如环孢素、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)阻滞剂、特异性单克隆抗体(如阿仑单抗)或核苷类似物;遗传性严重免疫缺陷(如慢性肉芽肿性疾病、严重联合免疫缺陷病)。

4.2 临床标准 (1)念珠菌肺炎疑似病例的诊断需具备以下各项:宿主因素1项;有感染性肺炎的临床表现,影像学检查有新出现的局灶性或弥漫性支气管肺炎(口咽部或支气管树下行感染),或细小结节状或弥漫性浸润影(血行播散)[19];可排除细菌等其他病原微生物所致肺炎;合格的痰或支气管分泌物标本2次显微镜检酵母假菌丝或菌丝阳性,以及真菌培养有念珠菌生长,且2次培养为同一菌种(血行播 散者除外);血清1，3β-D葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性。(2)气管支气管炎:支气管镜检见气管支气管溃疡、结节、假膜、斑点或结痂。(3)鼻窦感染:影像学显示鼻窦炎,并具备下列中至少1项:急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部);鼻黏膜溃疡伴黑痂;自鼻窦延伸超越骨屏障,包括进入眼眶。(4)中枢神经系统感染:符合下列2项中1项:影像学检查提示局灶损害; MRI(或)CT显示脑膜增厚。(5)播散性念珠菌病:先前2周内,念珠菌菌血症之后,并符合下列2项中1项:肝脏和(或)脾脏中有小的、周边分布的、靶状脓肿(牛眼征);眼底检查视网膜渗出呈进行性加重。

4.3 微生物学标准 (1)直接涂色检查：镜检见假丝酵母菌或菌丝与出芽酵母(芽孢)并存是念珠菌属的特征；非无菌部位临床标本直接镜检见假菌丝及芽孢，考虑侵袭性念珠菌病疑似病例因素。(2)组织病理学：正常无菌部位组织病理显微镜检有典型念珠菌假丝及芽孢。(3)免疫生化方法：包括组织色浆抗原检测、甘露聚检测和G试验等。(4)分子生物学方法：念珠菌菌种鉴定可采用PCR法。

5 抗真菌药物的治疗

老年人深部念珠菌的早期治疗对降低真菌感染的病死率具有十分重要的意义,但是念珠菌的早期诊断却十分困难。目前临床上常通过对危险因素的研究进行预防性和经验性治疗,但是预防性及经验性治疗将在一定程度上导致耐药菌增多,故如何开始抗真菌治疗具有较大争议。英国抗感染化疗会议,对具有高危因素病人,制定了抗真菌感染分级治疗方案[20]:(1)预防性治疗是针对缺乏真菌感染证据的高危病人进行预防性治疗;能很大程度上降低侵袭性真菌感染的患病率和病死率,临床上多给予氟康唑或伊曲康唑口服液治疗。(2)经验性治疗是对应用一般抗生素无效,延迟治疗病死率高,根据临床症状和体征高度怀疑真菌感染的高危人群,在未获得病原学证据之前即开始的抗真菌治疗,即对疑似病例病人进行的治疗。(3)先发治疗主要针对出现侵袭性真菌感染特征或出现不能用其他疾病解释的征象,考虑有深部真菌感染迹象的高危病人,当其痰涂片有真菌菌丝或孢子、痰培养真菌阳性、血清学阳性时,应进行先发治疗。(4)病原治疗是确诊为侵袭性真菌感染者根据真菌药敏试验给予积极的针对性治疗。

通过全身用药可治疗念珠菌病的抗真菌药物包括四大类:三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑);多烯类[包括两性霉素B去氧胆酸盐(AmB-d)、两性霉素B脂质体(L-AmB)、两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCD)];棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净)和氟胞嘧啶[21]。以下为四类抗真菌代表药物。

5.1 三唑类 氟康唑广泛应用已20余年,对念珠菌感染尤其是白色念珠菌,有满意疗效。但是其耐药率较高,对克柔念珠菌天然耐药,对曲霉菌、毛霉菌、丝状真菌不具抗菌活性。氟康唑是口咽部、食管、外阴以及泌尿道念珠菌病的标准治疗药物,且氟康唑口服容易吸收,血药浓度相当于同剂量药物静脉给药后浓度的90%以上,药物吸收不受食物、胃酸pH和疾病状态影响[22]。

5.2 多烯类 两性霉素B制剂是隐球菌、毛霉菌及曲菌侵袭性感染的经典治疗药物,其临床经验多来源于AmB-d。用于临床的两性霉素B含脂复合制剂(LFAmBs)包括:ABLC、ABCD和L-AmB,它们具有与AmB-d相同的抗真菌谱,但药理学特征、不良反应发生率却各不相同,不同制剂之间不可随意替换。

5.3 棘白菌素类 棘白菌素类抗真菌药已成为大多数念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的首选药物,作用机制是阻断真菌细胞壁合成。本类药物在体内主要通过非酶催化的途径降解,不易通过血脑屏障,血液透析不能清除该药,很少的药物由尿排出,故肾功能不全或者透析治疗者均无需调整给药剂量。

5.4 氟胞嘧啶 氟胞嘧啶对除克柔念珠菌以外的其他念珠菌属菌均有抗真菌活性。临床很少单一氟胞嘧啶治疗感染,通常本品联用两性霉素B治疗系统性念珠菌病,例如严重的毛霉菌及曲霉菌侵袭性感染和伴有脑膜炎的新型隐球菌感染。

6 结语

深部念珠菌感染的发生率呈持续上升趋势,它不仅延长了病人住院时间,增加经济负担,而且加重病情进展,可并发多器官衰竭,严重影响病情预后,粗死亡率可高达 35%～65%[23-25]。而老年人由于脏器的生理功能衰退,机体代谢减慢以及适应能力的下降,难以维持机体内环境的稳定,加之老年人本身可能存在多种慢性基础疾病,因此老年人的感染性疾病尤其是机会性真菌感染的比例增加,一旦发生真菌感染处置不及时,或者未获得针对性的处理,将严重影响老年病人的预后。

老年人深部念珠菌感染的早期诊断十分困难,所以积极有效的预防具有十分重要的意义。预防措施主要包括下述几个方面:(1)合理应用抗生素,严格掌握抗生素适应证,有条件根据痰培养加药敏用药,避免滥用或频繁更换抗生素。(2)慎用激素,激素是诱发真菌感染的常见因素。对年老体弱、有基础疾病、长期应用抗生素或激素的病人,应考虑真菌感染的可能,需常规送痰涂片及做真菌培养,早诊断早治疗。(3)恰当应用免疫抑制剂:免疫缺陷病人,真菌感染机会增多,因此需要应用化疗的病人应先筛查有无真菌定植,应特别注意易患真菌感染的高危人群的防护,可经常进行痰液或气道分泌物细菌学检查,以达到早期诊断、及时治疗的目的。 (4)注意病人的口腔卫生,定期对导管消毒和经常洗手,慎用空气过滤系统,避免接触周围环境的污染源。加强医院感染管理,预防院内交叉感染,避免医源性感染,也是降低院内深部真菌感染的重要策略。(5)避免不必要的侵袭性操作,做到严格无菌操作。(6)对疑似感染的病例及时进行真菌培养鉴定及药敏试验,并对耐药菌株行耐药基因检测,以助于早期诊断和有效治疗,同时全国各地需继续监测侵袭性念珠菌病的感染情况,及时掌握念珠菌感染的现状及趋势。