肝硬化患者口服葡萄糖耐量试验临床意义及研究进展*

张婷婷 综述，王 煊 审校

20世纪60年代后期以来，研究发现慢性肝病患者容易伴有葡萄糖耐量降低（impaired glucose tolerance，IGT）和胰岛素抵抗[1]。具体而言，肝硬化伴有糖尿病的患者有15%～30%[1，2]。具体有两种类型：传统的2型糖尿病（diabetes mellitus，DM），其可以发展为慢性肝病，也可以与慢性肝病一起发展为肝性糖尿病。最近研究发现DM本身已经涉及非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化的发病机制[3]。IGT与慢性肝病之间相互作用，逐渐加速其他疾病的进展。因此，慢性肝病患者IGT的确切机制似乎复杂，难以区分病因。既往研究报道，通过口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）早期检测IGT是肝硬化患者最有用的预后指标[4]。在肝硬化患者中尽早诊断IGT是非常重要的，但是这可能是具有挑战性的，因为在代偿性肝硬化患者中，IGT可能被误诊为正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）[5]。在这篇综述中，我们讨论了IGT，特别是肝硬化患者中肝性糖尿病的患病率，并根据OGTT检测其预后影响，OGTT是确定肝硬化患者IGT的最可靠诊断标准。

1 肝硬化患者葡萄糖稳态受损的机制

肝脏主要负责通过储存葡萄糖和从肝糖原储存产生内源性葡萄糖来维持葡萄糖代谢[6]。另外，骨骼肌在维持葡萄糖稳态方面具有重要基础[7]。一般来说，骨骼肌中葡萄糖沉积减少和内源性葡萄糖生成增加使得2型糖尿病患者餐后高血糖的发生[8]。肝硬化的发生与肝细胞减少和骨骼肌减少有关，而肝硬化伴早期肝源性糖尿病以餐后高血糖明显，胰岛素抵抗增加为特征[9]。研究表明，在肝硬化患者通过提高胰岛素活性来抑制肝葡萄糖的产生是正常的[10]，但胰岛素刺激的骨骼肌摄入葡萄糖能力已经受损[11]。此外，肝细胞减少或门静脉分流在肝硬化患者中可以通过下调胰岛素受体而引起高胰岛素血症和胰岛素抵抗[12]。这种胰岛素抵抗增加了对胰岛素分泌的需求，并最终导致DM。肝硬化患者骨骼肌中胰岛素活性受损的精确分子机制尚不清楚，然而这可能取决于患者的肝功能和骨骼肌量。 肝炎病毒感染是肝病的主要病因之一。有趣的是，一些研究显示，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的患者比乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）患者的糖尿病患病率更高[13]。作为HCV感染患者中DM发病率较高的机制，HCV本身被认为引入了胰岛素抵抗。各种实验模型表明，HCV感染在肝脏中的直接作用，即HCV蛋白促进胰岛素受体底物1的降解，导致胰岛素抵抗[14]。此外，Pazienza et al报道，不同的HCV基因型决定了胰岛素抵抗程度的差异[15]。因此，葡萄糖稳态受损的严重程度随各种因素而变化，但主要是慢性肝病的严重程度，骨骼肌体积和门体分流的存在。肝功能恶化和骨骼肌损失是肝硬化的常见病理状态。骨骼肌损失对慢性肝病患者的临床结局产生不利影响，主要是营养不良，但其作用机制尚不清楚[15]。肝硬化患者的葡萄糖稳态受损是由于肝组织和骨骼肌葡萄糖摄取缺陷引起的[9]。在某些情况下，在疾病的早期阶段，肝硬化和糖尿病都是无症状的;因此它们可能在肝硬化的自然过程中以恶性循环的方式反馈，破坏葡萄糖代谢和肝功能。最后，在有明显DM的肝硬化患者中，很难区分传统2型糖尿病和肝源性糖尿病。

2 肝硬化患者IGT的诊断

由于肝病的阶段和病因以及所使用的诊断方法的不同，IGT在肝硬化患者中的患病率变化很大[17]。糖尿病的诊断基于糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）或血糖标准(空腹血糖（FPG）水平或2小时血浆葡萄糖（2hPG）值)。1997年，美国糖尿病协会（ADA）修订了FPG的诊断标准，并将截断值从140 mg/dL降低至126mg/dL，因为原始值相当于2hPG截断值 200mg/dL[18]；因此，FPG（126 mg/dL）和2h-PG 截断点被适当地排列以允许更精确的糖尿病诊断。

然而，FPG和2hPG水平之间的一致性以及HbA 1c标准与基于葡萄糖的测试之间的一致性是不完美的。诊断糖尿病的HbA1c临界值为6.5%。有趣的是，FPG和2h-PG值应至少与HbA 1c水平一样具有预测性[19]。然而来自研究显示，HbA1c截止值为6.5%，确诊糖尿病的病例比FPG截留值为126 mg/dL的病例多三分之一[20]。因此，HbA1c测试对FPG和OGTT有更大的优势[17]。 Kanda et al[21]报道，伴有肝硬化的糖尿病患者的HbA1c水平低于2型糖尿病患者，因为脾功能亢进导致红细胞更新率升高。因此，HbA 1c不是诊断肝硬化患者糖尿病的良好指标，ADA建议只有血糖标准才能用于诊断伴有红细胞更新增加的病人的糖尿病的诊断。事实上，之前曾报道，肝硬化糖尿病患者的平均HbA1c水平为5.7%，属于正常范围，强调了肝硬化患者糖化血红蛋白（HbA1c）降低的趋势[22]。但是有报道提示使用126 mg/dL的FPG临界值作为肝硬化患者糖尿病的诊断标准的不足[5]。如前所述，肝硬化患者在肝脏和骨骼肌都表现出胰岛素抵抗[9]，这可能会引起餐后血糖水平的显着升高。为明确肝硬化患者血糖正确诊断水平的准确性，既往有研究分析60例丙肝代偿期肝硬化患者的空腹及2hPG（67±8岁，体质指数22.5±3.1kg/m2）。 基于OGTTs，FPG和2hPG值的散点图和线性回归分析显示FPG为107mg/dL[95%置信区间（CI），71至143 mg/dL]相当于2 h PG值为200mg/dL。另外，42例（21%）FPG正常的患者中有9例（110mg/dL）被归类为糖尿病。因此研究认为传统的FPG标准太高，不适用于评估肝硬化患者的葡萄糖耐量。建议降低FPG诊断肝硬化患者糖尿病的标准。Koga et al[23]提出了一个新的参数，称为慢性肝病HbA1c，结合所测量的HbA 1c和糖化白蛋白/3的平均值。最近，松本等[24]报道，FPB水平为126 mg/dL的肝硬化患者中，低白蛋白血症和ICGR-15升高是DM的独立危险因素。这一证据表明，使用传统的FPG标准或HbA 1c是诊断糖尿病的黄金标准，可能低估了肝硬化患者的葡萄糖耐量水平。我们强调，代偿性肝硬化患者通常无症状，没有进行详细的血液检查和特殊检查就被视为正常人。因此，如果怀疑有餐后高血糖症或低白蛋白血症，则推荐使用OGTT筛查FPG水平较低（110 mg/dL）的肝硬化患者。肝硬化及其并发症治疗方面的最新进展显著改善了肝硬化患者的预后。此时，肝硬化患者发生慢性餐后高血糖所引起的糖尿病血管并发症是不容忽视的。

目前尚不清楚糖尿病血管并发症如心血管疾病或慢性肾脏疾病是否影响这些患者的预后。研究以HbA1c，FPG，2hPG为研究对象，以相应的临界值为基础，对应视网膜病变患病率较高。因此，对肝性糖尿病的早期诊断是否改善患者的预后或预防糖尿病性血管并发症尚未确定。的确，Holstein et al[25]报告没有心血管死亡；然而，在平均5年随访期间，52%的肝硬化患者死于肝硬化并发症。因此，这些标准在肝硬化患者中正确诊断糖尿病的有效性尚不清楚。

3 基于OGTT的肝硬化患者IGT患病率

不幸的是，在肝硬化患者中没有诊断IGT的具体标准;因此目前对肝健康患者和肝硬化患者应用相同的标准。使用这些标准，我们认为由OGTT确定的2hPG是鉴别肝硬化患者IGT最可靠的诊断标准。糖尿病患者的患病率高，主要表现在诊断方法上存在差异。为了更准确地评估IGT的患病率，近期一篇META分析搜索自1997年以来发表的使用OGTT的文章。文中显示了纳入研究中基于OGTT的IGT患病率。在12项研究中1747例肝硬化患者中，通过OGTT试验，580例患有糖尿病（平均患病率35.1%，95%CI 22.8%～47.4%），399例IGT患者（27.8%；95%CI 21.2%～34.4%），有664例患者被诊断（37.6%；95%CI，25.5%～49.7%，87 例患者因为没有描述非DM患者糖耐量受损的细节而排除）[26]。

4 肝硬化伴有糖尿病患者预后

肝硬化本身并不是单一的器官障碍，往往伴随各种并发症，如肝性脑病，感染和糖尿病。这些因素影响患者的预后。肝移植不仅显著改善了失代偿期肝硬化患者的生存周期[27]，而且使葡萄糖耐量和胰岛素敏感性正常化[28]。不幸的是，大多数肝硬化患者，特别是失代偿期肝硬化患者，仍然预后不佳，因为肝移植不是全世界肝硬化患者的标准治疗方法。一般认为，肝硬化患者的预后因病因，严重程度，并发症的存在，伴有症等因素而异。当慢性肝病患者发生失代偿性肝硬化时，其死亡率一般较高。D'Amico et al[29]在对118项研究的综述中报道，Child-Pugh评分是肝硬化患者死亡率最好的预测指标，但难以预测代偿性肝硬化患者的预后。

Child-Pugh评分最初是为了预测肝硬化食管静脉曲张出血患者的手术死亡风险，并被广泛用于评估肝功能不全的严重程度。Child-Pugh评分的初始版本包括腹水，肝性脑病，营养状况，总胆红素和白蛋白。最近，由于改进的内镜治疗，死于静脉曲张破裂出血的患者数量有所下降[30]。除Child-Pugh评分外，糖尿病可预测肝硬化患者的死亡率，并可确定其预后[4，31]。然而，很少有研究评估不同程度的IGT在肝硬化患者中的预后价值。在回顾性研究中，Bianchi et al[32]首次报道，糖尿病与肝硬化患者长期预后不良有部分相关性。糖尿病的并发症一般不是肝硬化患者死亡的直接原因，尽管这种并发症可能导致肝细胞衰竭的风险增加，并且当加入静脉曲张等因素时，糖尿病不再是风险因素。2004年，Moreau et al[33]多因素Cox模型报道，老年人，肝细胞癌（HCC），糖尿病和肝硬化病因是肝硬化患者死亡的独立因素。糖尿病患者的死亡率分别为18%和58%。Moreau et al得出的结论是，肝硬化糖尿病患者预后极差，但Child-Pugh评分不足以预测这种预后。

在2006年，NishidaT et al的研究前瞻性地评估和报告了IGT患者的预后，根据以前报道的描述糖尿病作为预后指标的75 g OGTT。这项研究显示肝硬化患者的5 a生存率为94.7%，IGT为68.8%，DM患者为56.6%。这些数据表明，基于OGTT的糖代谢异常的肝硬化患者的生存率与NGT患者的生存率显着不同。基于多元回归分析，这项研究表明，除白蛋白外，DM可能是另一个强有力的独立阴性预测因子[4]。同样，García-Compeán et al[34]也报道，基于OGTT结果的亚临床IGT肝硬化患者预后明显差于肝硬化患者（5年累积生存率分别为31.7%和71.6%，P=0.02）。

随着静脉曲张治疗的进展，对HBV或HCV，HCC治疗和营养支持的抗病毒治疗，肝硬化患者的预后明显改善，特别是对于失代偿期肝硬化患者[27]。因此，IGT的早期诊断和随后的干预可能会进一步改善肝硬化患者的预后。然而，Sangiovanni et al[35]对214例患者进行了为期17年的队列研究，并报道糖尿病对HCV诱导的肝硬化患者的生存没有影响。因此，可能没有足够的证据支持糖尿病是肝硬化患者预后不良的因素。对IGT的早期干预可能对肝硬化患者产生有利的影响。然而口服降糖药和胰岛素可导致肝功能不良所致的肝代谢受损，从而导致低血糖症和乳酸性酸中毒。因此，对肝硬化患者进行糖尿病管理的建议并不充分，特别是在早期。最近，许多降糖药物已经开发出来用于肝硬化患者。一些综述介绍了慢性肝病患者的DM治疗[36]。未来期望更多研究来考察IGT干预措施的效果以及正常血糖水平的恢复对肝硬化患者预后的影响。

5 肝硬化伴有糖尿病与HCC发生的关系

慢性肝病患者容易伴有HCC，其发生率为70%～90%，特别是慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，在癌症发病率排第6位，也是癌症相关死亡的第3位主要原因[37]。特别是肝硬化患者发生肝癌的风险较高，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。最近，Yang et al[38]的一项荟萃分析表明DM患者发生HCC的风险可能会升高；HCC患者的预后比非糖尿病患者预后更差。肝硬化患者发生高胰岛素血症发生的机制之一是几种器官中众所周知的致癌过程[39]。流行病学研究显示，慢性乙型肝炎患者HCC的危险因素较低[40]，但其他研究显示DM与HCC之间无相关性[41]。NishidaT et al之前的研究并未发现基于OGTT诊断IGT后发生HCC的风险增加[10]。因此，DM是否是HCC的重要危险因素尚不清楚。关于糖尿病与肝癌关系的争议点在于诊断糖尿病的标准并不一致。最近，Takahashi et al分别报告完成干扰素治疗的NGT或IGT的HCV-RNA阳性患者，3年和5年的肝癌发病率分别为3.3%和4.3%；然而，在75g OGTT中诊断为DM的患者中，这些比例分别为15.0%和28.1%。OGTT也可能是肝硬化患者检测IGT的重要可靠诊断方法，目的在于预测肝硬化患者发生HCC的可能性[42]。