乌司他丁对老年患者胸科手术后早期认知功能的影响

王静瑞 张加强 王开伟 朱永锋 李延峰

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是常见手术麻醉并发症之一，其可对患者身心造成不良影响，甚至增加了围术期死亡率[1]。POCD的病因至今未明，其高危因素主要有高龄及手术类型等。高龄是发生POCD的重要独立高危因素[2]。较大型手术如开胸手术等可增高POCD的发生率，其原因与患者受教育程度、术中低脑氧饱和度、炎性反应、并存的认知功能障碍、围术期麻醉药物和其他药物的使用及术后并发症等有关[3]。然而，胸外科手术与患者认知功能障碍的临床相关性易被低估。单肺通气(one-lung ventilation，OLV)术后脑氧饱和度下降是行OLV的胸外科手术患者发生POCD的主要危险因素之一[4]。OLV可触发细胞因子和炎性因子的激活而导致全身炎性反应，从而损伤脑组织，引发POCD。开胸手术中较长时间的OLV诱发肺组织内炎性反应的发生，进而导致患者的呼吸功能受到损害，严重时可致术后急性呼吸窘迫综合征。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，可抑制炎性介质的产生和释放，对人体多个重要脏器具有保护作用[5-6]。由此推测，乌司他丁对开胸手术老年患者术后神经系统并发症如POCD可能有一定的防治作用。因此，本研究将乌司他丁应用于OLV下开胸手术的老年患者，探讨其对患者早期POCD的影响，以求降低该类手术后POCD并发症的发生率。

1 对象和方法

1.1 一般资料选取2017年6月至2018年12月于河南省人民医院手术室择期行OLV下开胸手术患者60例，年龄60～75岁，体重指数(20.2±3.6) kg/m2，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级和纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级均为Ⅰ或Ⅱ级，简明精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)评分≥26分。术前左室射血分数≥50%，无心脏手术史，无冠心病、高血压、糖尿病和神经及精神系统疾病等病史，肝、肾及肺功能无明显异常。采用随机数字表法，将患者随机分为乌司他丁组和生理盐水对照组(对照组)，每组30例。乌司他丁组患者年龄(65.5±5.6)岁、男18例、女12例、体重指数(20.2±2.3)kg/m2，对照组年龄(66.5±5.5)岁、男19例、女11例、体重指数(21.2±2.1)kg/m2。

本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。

1.2 方法患者入手术室前肌注0.5 mg盐酸戊乙奎醚；入手术室后在常规监测下开放外周静脉通道及桡动脉穿刺置管，进行平均动脉压(mean blood pressure，MAP)监测。经右锁骨下静脉置管监测中心静脉压(central venous pressure，CVP)。经右颈内静脉逆向置管，使导管尖端位于颈内静脉球部水平，以便采集血液样本进行血气分析。麻醉诱导时，按体质量静脉注射咪达唑仑0.01～0.02 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和罗库溴铵0.8～1.2 mg/kg。待麻醉诱导满意后行双腔气管内插管并行机械通气，双肺通气时潮气量为8～10 mL/kg，OLV时潮气量为6～8 mL/kg，呼吸频率为10～15次/min，吸呼=1∶2，吸入氧浓度为100%，维持呼气末二氧化碳分压(end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2)在30～35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。术中按体质量以异丙酚6～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼2～4 μg/(kg·h)和顺苯磺阿曲库铵0.06～0.12 mg/(kg·h)维持麻醉。保持血压和心率平稳，使其波动幅度不超过基础值的20%。乌司他丁组患者于切皮前滴注乌司他丁(批号：031110101，广东天普生化医药股份有限公司) 200 000 U，术后连用3 d，100 000 U/d。对照组患者于同一时间给予等量生理盐水。术毕待患者自主呼吸恢复且符合拔管指证时拔除气管内导管，送入麻醉后监护室(post-anesthesia care unit，PACU)，继续给予面罩吸氧。术后镇痛采用静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵(河南驼人医疗器械集团有限公司)，镇痛药液配方：舒芬太尼3.0 μg/kg+生理盐水至100 mL，背景剂量2 mL/h，PCIA剂量1 mL/次，锁定时间15 min。

观察指标：记录患者一般资料各指标(包括年龄、性别、体重指数和受教育程度等)及术中情况各指标(包括OLV时间、麻醉时间、出血量、补液量和输血量等)。分别于麻醉诱导前10 min(T0)，术毕1 h(T1)、6 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)和72 h(T5)时抽取颈内静脉球部血液，按照试剂盒(美国BD公司)说明书采用酶联免疫法检测血清中星形胶质细胞S-100β蛋白(S-100 beta protein，S-100β)及神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolization enzyme，NSE)水平。术前24 h、术后72 h及7 d时进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分并记录POCD发生率。记录两组患者PACU入住时间及补救镇痛药物使用量；记录术后并发症如低血压(收缩压<90 mmHg)、窦性心动过缓(心率<55次/min)及再次气管内插管等的发生率。

POCD的诊断标准：参照文献[7]的方法进行POCD的诊断。本研究使用MMSE测试筛选患者(术前MMSE评分≥26分方可入选)。MoCA测试用于检查认知下降水平。本研究计算社区志愿者在第1天和第7天的MoCA分值。MoCA测试的实际学习效应是指社区志愿者测试第1天和第7天的MoCA变化的差值。由同一名研究者于每日同一时间点对患者进行认知功能测试，术后的测试得分减去该患者术前的测试得分，再减去实际学习效应的均数，其差值再除以实际学习效应的标准差，即得到Z计分。若MoCA测试的Z计分绝对值≥1.96时，即认为该患者发生POCD。

2 结果

2.1 MoCA测试对社区志愿者的实际学习效应社区志愿者MoCA分值：第1天为(26.24±1.59)分，第7天为(28.12±1.41)分，实际学习效应为(1.93±1.18)。

2.2 两组患者一般资料各指标及术中情况各指标的比较两组患者一般资料各指标和麻醉时间，术中出血量、补液量和输血量差异无统计学意义 (P>0.05)。具体见表1。

表1 两组患者一般资料各指标及术中情况各指标的比较 (n=30)

注：受教育程度：1=小学；2=初中；3=高中；4=大学及以上；OLV：单肺通气

表2 两组患者不同时点S-100β蛋白和NSE水平的变化

注：NSE：神经元特异性烯醇化酶；T0、T1、T2、T3、T4、T5分别：麻醉诱导前10 min及术毕1 h、6 h、24 h、48 h和72 h；与T0比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

表3 两组患者MoCA评分及POCD发生率的变化

注：MoCA：蒙特利尔认知评估量表；POCD：术后认知功能障碍；与术前比较，aP<0.05 与对照组比较，bP<0.05

表4 两组患者术后一般情况的比较(n=30)

注：PACU：麻醉后监护室

2.3 两组患者不同时点S-100β蛋白和NSE水平的变化与T0比较，对照组和乌司他丁组S-100β蛋白和NSE水平分别于T1～T5时均升高(P<0.05)；与对照组比较，乌司他丁组S-100β蛋白和NSE水平分别于T1～T5时均降低(P<0.05)。具体见表2。

2.4 两组患者MoCA评分及POCD发生率的比较与术前比较，两组在术后72 h及7 d时MoCA评分明显下降(P<0.05)；与对照组比较，乌司他丁组在术后72 h及7 d时MoCA评分明显升高(P<0.05)；术后72 h，乌司他丁组POCD发生率低于对照组(P<0.05)。具体见表3。

2.5 两组患者术后一般情况的比较两组患者PACU入住时间、补救镇痛例数及术后并发症如窦性心动过缓、低血压及再次气管内插管等术后并发症差异均无统计学意义(P>0.05)。具体见表4。

3 讨 论

POCD是指术前无精神障碍的患者，受多种因素的影响，出现术后大脑功能紊乱，导致在术后发生的一种可逆的和波动性的急性神经精神紊乱综合征。它包括意识、认知、记忆、定向、精神运动行为以及睡眠等方面的紊乱。其发病率高达5%～15%，对患者的身心状态产生不良影响，甚至可以增加患者死亡率。其发病机制尚不明确。

开胸手术OLV时，机体常伴有严重的病理生理学紊乱，导致肺内分流增加，动脉氧合降低及炎性级联反应的过度激活。因此，实施开胸手术时，采取必要的临床干预措施如抑制炎性反应及有效的麻醉管理等显得尤为必要。大中型手术如胸外科手术等通常因创伤大，手术时间较长且出血较多等特点而导致患者全身免疫系统发生紊乱，促炎细胞因子大量生成和释放，加重炎性反应，甚至发生全身炎性反应综合征。在这个病理生理过程中，促炎反应和抗炎反应间的平衡与否在一定程度上影响着患者的预后，但当二者的平衡遭到破坏后将导致过度的炎性反应或免疫抑制。目前，炎性反应在POCD的发病机制中的作用越来越受到关注。然而，胸外科手术与患者认知功能障碍的临床相关性易被低估。本研究将乌司他丁应用于OLV下开胸手术的老年患者，探讨其对患者早期POCD的影响。

乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离纯化的一种糖蛋白，具有明显的抗炎作用，减轻细胞因子级联反应，抑制白细胞过度激活，阻断炎性介质与白细胞间的恶性循环，减轻各种蛋白酶对缺血再灌注组织器官的损害，且具有清除氧自由基的作用，是极强的抗氧化剂[5-6]。研究表明，乌司他丁可抑制急性呼吸窘迫综合征患者炎性反应及调节细胞免疫功能[6]。由此推测，乌司他丁对胸外科手术患者的炎性反应可能具有一定的抑制作用。本研究依据相关研究报道推荐的用药剂量[8]，患者于切皮前滴注乌司他丁200 000 U，术后100 000 U/d连用3 d。

S-100β蛋白是评估早期脑损伤特异且灵敏的生化指标[9-10]。NSE血浓度与脑组织损伤程度成正比，因而监测血清NSE水平的变化可评估脑组织损伤程度[10]。本研究中，与T0比较，对照组S-100β蛋白和NSE水平分别于T1～T5时均升高；与术前24 h时比较，对照组在术后72 h时MMSE评分明显下降，术后72 h的POCD发生率高达36.7%，这提示高水平的血清S-100β蛋白和NSE与患者发生POCD有关。同时，与对照组比较，乌司他丁组在术后72 h时MMSE评分明显升高；术后72 h，乌司他丁组POCD发生率高于对照组(13.3%vs. 36.7%，P<0.05)。这提示乌司他丁可减轻开胸手术老年患者的脑损伤，降低POCD发生率。乌司他丁可抑制溶酶体酶释放，抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基和抑制炎性因子IL-1、IL-8释放的作用，从而具有器官保护作用。这也与其他研究结果一致[8]。由此可推测，在开胸手术老年患者中，一方面，乌司他丁可抑制OLV后肺组织中的炎性因子和氧自由基，改善氧合功能及肺通气功能，保证脑部组织的氧供和氧需平衡，从而降低POCD发生率；另一方面，乌司他丁可直接减轻脑部组织的炎性反应，进而降低POCD发生率。

综上所述，接受开胸手术的老年患者术前给予乌司他丁，可减轻脑损伤而提高患者术后认知功能水平，从而降低POCD的发生率。