氟哌噻吨美利曲辛与帕罗西汀联合用药治疗脑卒中后重性抑郁障碍的临床研究

吴有林 王永胜

随着社会经济的高速发展，人们工作压力逐年增加，生活节奏不断加快，脑卒中患者的发病率也呈每年递增的趋势，脑卒中的预防和治疗也成为了临床研究的重点[1]。脑卒中发病后时常伴随重性抑郁障碍的发生，而且发病几率相当高，预后差。相关研究结果统计表明，重性抑郁障碍在脑卒中后发病率约为35%～50%[2]。重性抑郁障碍严重影响患者的生活质量，患者主要表现为失眠、焦虑、抑郁等症状，病情严重时甚至出现自杀倾向[3]。因此脑卒中后重性抑郁障碍的诊断和治疗就显得十分重要。目前国内临床治疗重性抑郁障碍以药物治疗为主。氟哌噻吨美利曲辛是一种具有神经阻滞作用的复方制剂。帕罗西汀是一种高特异性的5-羟色胺再摄取抑制剂，可以通过升高神经突触间的5-羟色胺的浓度并增强其神经功能而发挥抗抑郁的作用。本研究观察氟哌噻吨美利曲辛与帕罗西汀联合用药对脑卒中后抑郁的临床疗效及对神经免疫炎性指标的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象收集2016年5月至2017年5月期间在四川省崇州市人民医院住院治疗的100例脑卒中后重性抑郁障碍的患者。使用随机数字分类法将全部患者分为对照组和观察组两组，每组50例。两组患者的基本资料差异无统计学意义(均P>0.05；表1)。

纳入标准：①年龄35～80岁；②全部患者均与美国心脏协会和美国卒中协会于2010年制定的脑卒中诊断与治疗指南的诊断标准相符合[4]；③符合《中国精神障碍分类与诊断标准》，按照汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥24分为重性抑郁障碍患者。④近期未服用相关精神类药物。排除标准：①原发性精神障碍患者；②伴有肝、肾、心等脏器功能不全。

在告知本临床研究所有情况后，遵循自愿原则，经医院伦理委员会审查批准后所有患者均签署了知情同意书。

1.2 方法在保证两组患者均给予常规的基础治疗后，对照组患者予盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(25 mg/片，加拿大葛兰素史克公司，国药准字H20120120)治疗，25 mg口服1次/d。观察组患者在对照组的基础上给予氟哌噻吨美利曲辛片(规格：20 mg/片，每片中含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg；重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20153122)治疗，每日40 mg，口服，早上、中午各20 mg。两组患者均连续治疗28 d(4周)。

1.2.1神经功能缺损程度变化评估：记录治疗前后神经功能缺损程度〔以美国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估〕[5]，总分42分，如果患者评分越高，说明神经功能缺损程度越严重。NIHSS评分进行3次，分别是给药治疗前一天下午评分1次，治疗14 d时当天下午评分1次，治疗28 d时当天下午评分1次。

1.2.2量表评估：以HADM评估抑郁程度，日常生活能力量表(ADL)评估日常生活能力，以生活质量评定表(SS-QOL)[7]评估生活质量，记录治疗前后的变化。HADM评分表总分28分，分数随着抑郁程度的增高而增高；ADL评分采用美国Rusk提出的八级分级法[6]，总分32分，分数随着患者生活自理能力增高而增高；SS-QOL分数越低说明患者的生活质量越好。HADM、ADL与SS-QOL评分均进行3次，分别是治疗前一天下午评分1次，治疗14 d时当天下午评分1次，治疗28 d时当天下午评分1次。

表1 两组患者的基本资料(n=50)

1.2.3ELISA法检测：治疗给药前一天及治疗满28 d后于清晨6点采集两组患者每人血液3 mL，3000 r/min(离心半径10 cm)离心5 min后，取上清，采用ELISA法检测两组患者血清白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，以及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇(Cor)水平。所有ELISA试剂盒均购自上海信帆生物科技有限公司，严格按照说明书操作，所有指标均检测3次取平均值。

1.2.4不良反应：观察并统计两组患者治疗期间的药物不良反应情况，并计算不良反应发生率。不良反应发生率(%)=不良反应发生例数/各组总例数。

1.2.5疗效评估[8]：显效：治疗后ADL评分增加>75%，治疗后HADM评分减少>75%，抑郁临床症状基本消失；有效：治疗后25%

1.3 统计学处理采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，对照组与观察组以及治疗前后两组间差异比较采用t检验；三组间比较采用单因素方差分析法，三组间两两比较采用Dunnett-t检验法。计数资料以百分比(%)表示，两组间差异比较采用卡方检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组患者总有效率明显高于对照组(P<0.05)，具体见表2。

表2 两组患者临床疗效比较(n=50)

2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较治疗之前两组患者的NIHSS评分之间无明显差异(P>0.05)，两组患者的NIHSS评分在治疗14 d和28 d后均明显降低(P<0.05)，两组患者治疗28 d后的NIHSS评分与治疗14 d后的NIHSS评分也具有统计学差异(P<0.05)，对照组在治疗28 d后，NIHSS评分与观察组比较也具有统计学差异(P<0.05)，具体结果见表3。

表3 两组患者治疗前后各项评分比较分)

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；HADM：汉密尔顿抑郁量表、ADL：日常生活能力量表；SS-QOL：生活质量评定量表与治疗前比较，*P<0.05；与治疗14 d后比较，△P<0.05

表4 两组患者血清中炎性细胞因子水平

注：IL-1β：白细胞介素-1β；IL-2：白细胞介素-2；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子α

表5 两组患者的CRH、ACTH及Cor表达水平检测结果

注：CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH：促肾上腺皮质激素；Cor：皮质醇

2.3 两组患者量表评分比较治疗前两组患者HADM评分、ADL评分与SS-QOL评分差异均无统计学意义(P>0.05)。在治疗14 d与治疗28 d后，两组患者与治疗前相比，HADM、SS-QOL评分降低，ADL评分增高(均P<0.05)，具体见表3。

2.4 两组患者血清中炎性细胞因子水平比较治疗后两组患者血清中炎性细胞因子水平(IL-1β、IL-2、IL-6)和TNF-α水平均明显降低(P<0.05)，对照组的炎性细胞因子表达水平明显低于观察组(P<0.05)。具体见表4。

2.5 两组患者的CRH、ACTH及Cor水平比较治疗后两组患者CRH、ACTH及Cor水平均明显降低(P<0.05)，对照组的CRH、ACTH及Cor表达水平明显低于观察组(P<0.05)。具体见表5。

2.6 两组患者不良反应比较对照组患者出现腹泻、头痛及头晕各1例，不良反应发生率为6%；观察组患者出现便秘2例、腹泻2例、头痛1例，不良反应发生率为10%；两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中均无严重不良反应发生，且两组所发生不良反应的患者在停药数天后症状自动消失。

3 讨论

脑卒中后导致重性抑郁障碍的发病机制目前尚不十分清晰，目前学术界达成共识的观点是其发病机制主要是因为大脑内神经递质分泌紊乱所致[9]。这些神经递质包括五羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱及去甲肾上腺素等，因此调节这些神经递质的分泌，则可能对脑卒中后重性抑郁障碍有一定治疗作用。目前的研究结果显示，帕罗西汀与氟哌噻吨美利曲辛联合用药对治疗脑卒中后重性抑郁障碍具有一定疗效[10]，但其作用机制尚不十分清楚。

帕罗西汀属于五羟色胺再摄取抑制剂，帕罗西汀具有选择性抑制神经元突触前膜对五羟色胺的再摄取的作用，通过这种选择性抑制作用达到抗抑郁的目的[11]。帕罗西汀具有亲水基层的含药层及无活性成分的阻滞层，可以使药物效果得到较好的释放，同时可以减少不良反应的发生。

氟哌噻吨美利曲辛是由氟哌噻吨与小剂量美利曲辛组合成的复合药物，美利曲辛抗抑郁的作用主要是通过拮抗神经突触前膜对五羟色胺和多巴胺的再摄取来达到目的。氟哌噻吨是多巴胺受体拮抗药，可以促进多巴胺的释放，美利曲辛与氟哌噻吨的副作用可以相互作用从而抵消，因此这两种药物同时治疗脑卒中后的重症抑郁障碍时具有协同作用[12]。

本研究结果显示，在治疗后14 d及28 d后，患者ADL评分显著增高，HADM与NIHSS评分显著降低，SS-QOL评分也降低，说明联合用药后患者病情得到改善，观察组患者的得分优于对照组，观察组患者总有效率(90%)远高于对照组(64%)，表明联合用药的效果要好于单独用药。治疗过程中无严重药物不良反应发生且在停药数天后症状自动消失，表明药物安全性较好。

炎性细胞因子是由体内的淋巴细胞、血管内皮细胞以及巨噬细胞等免疫细胞表达的免疫分子，脑卒中发生时体内IL-1β、IL-2、IL-6等炎性因子和TNF-α水平会出现高表达，这些炎性因子可以促进神经细胞凋亡，使脑卒中病情加重，从而可能使患者出现卒中后重性抑郁障碍。已有研究发现，脑卒中重性抑郁障碍患者其血清中IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表达水平随抑郁病情严重程度加重而明显升高[13]，其表达水平增高反映出患者的病情进展。本研究结果显示，观察组的炎性细胞因子表达水平明显低于对照组，表明联合用药可有效降低血清IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表达水平，从而抑制炎性反应发生，阻止病情进一步发展。

已有研究表明，抑郁的发生与丘脑-垂体-肾上腺轴的功能失调有关，此区域功能失调后会导致5-HT的分泌水平异常，抑郁患者外周血5-HT水平偏低，且5-HT水平越低其抑郁程度越高[14]。炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表达水平与皮质醇信号通路有关，IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α表达水平增高后可诱导皮质醇信号通路的炎性因子CRH、ACTH和Cor血清释放量增加，导致丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，因此若抑制炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α的表达则有助于降低皮质醇信号通路CRH、ACTH和Cor等相关因子的表达水平，从而改善患者的抑郁状态[15]。已有研究报道，脑卒中后抑郁患者的丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，患者血浆中CRH，ACTH和Cor水平提高，当患者的抑郁状态改善后其血浆中CRH、ACTH和Cor水平也会下降[16]。本研究结果发现，此联合疗法治疗后观察组的CRH、ACTH及Cor水平均明显降低且低于对照组，表明氟哌噻吨美利曲辛与帕罗西汀联合用药可在一定程度上调节皮质醇信号通路CRH、ACTH和Cor的表达，改善患者抑郁状态，并且治疗效果要好于帕罗西汀单独用药。

综上所述，氟哌噻吨美利曲辛与帕罗西汀联合用药治疗脑卒中后重性抑郁障碍较为安全有效，其主要机制是通过下调相关神经免疫炎性指标的表达水平，抑制了患者丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进状态，进而起到了治疗脑卒中后重度抑郁障碍的作用。此联合疗法可进一步临床研究推广应用。