肝硬化并发门静脉血栓临床表现和诊断进展

庄莹，林志辉

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是晚期肝硬化的常见并发症之一[1]。近年来，文献报道PVT在肝硬化患者的患病率为0.6%～26.0%[2，3]。PVT的临床表现差异很大，可无症状，也可表现为致命性并发症，如静脉曲张破裂出血、肠梗死等。随着影像学技术的不断提高，越来越多不同程度的PVT 被诊断出来[4～6]。

1 肝硬化并发PVT的临床特点

1.1 急性PVT PVT的临床表现取决于血栓形成的部位（肝内或肝外）、程度（部分堵塞或完全堵塞）、血栓形成时间的长短（急性或慢性）和经过（继续发展或自发性消退）[7]。在血栓形成的急性期，多表现为腹痛、发热、脾肿大和新发腹水。临床表现的严重程度与血栓累及的部位和堵塞程度有关。若静脉管腔完全闭塞，临床上可表现为腹痛和/或腰痛，其特征是在几天内突然出现或逐渐加重的腹痛[8]。如果静脉管腔只是部分性闭塞，临床可以无症状，也可表现为轻度腹痛、恶心、呕吐、腹泻和食欲减退。在没有脓毒症的急性PVT患者，全身炎症反应明显，常伴有持续性发热；发生门静脉炎者，临床可出现高热，伴有寒战，肝脏疼痛，甚至休克。急性感染性PVT常伴有腹部感染灶[9]。当广泛血栓形成累及远端肠系膜静脉，可导致急性肠梗死。临床上，以患者出现透壁性肠缺血为特征。当患者出现持续严重的腹痛或肠梗阻、肠出血、腹水或多器官衰竭伴酸中毒时，需考虑肠梗死的诊断，必须进行手术评估或行肠切除[10]。

1.2 慢性PVT 肝硬化患者出现慢性PVT更常见。患者多无症状，通常是在偶然发现脾功能亢进或门静脉高压后被诊断[8]。大多数PVT发生在Child-Pugh B级或C级的肝硬化患者。由于PVT进展缓慢，且临床常无症状而易被忽视。临床上，若肝硬化患者出现病情突然恶化，如在短期内出现顽固性腹水或腹膜炎，可能提示发生PVT，应及时作全面检查和评估。慢性PVT患者的临床表现常以门静脉高压为特征，以静脉曲张出血最为常见[11,12]。门静脉侧枝建立可能导致门静脉海绵样变[13]，但即便如此，也不能完全分流门静脉血流，门静脉压力可进一步升高。通常表现为新出现的食管胃底静脉曲张或在原有静脉曲张的基础上曲张静脉进一步加重。相比之下，伴有PVT的肝硬化患者出血率较无PVT肝硬化者高10%，并且内镜下根治肝硬化并发PVT导致的静脉曲张需要花费更长的时间[14]。侧支血管形成的另一个并发症是部分患者可发生明显的门体分流，临床上主要表现为亚临床型肝性脑病[13]。门静脉血栓形成时侧支胆管受压及(或)胆管缺血损伤可能是门脉高压性胆道病（portal hypertensive biliopathy，PHB）发生的主要机制。约有20%患者出现症状，这些症状与高龄、病程较长、胆总管结石和胆囊结石发生率较高以及肝功能异常有关[15]。

1.3 PVT的分类 曾有多种PVT分类方式，正式的为Yerdel分类考虑了血栓形成的部位、程度和肝外门静脉系统受累的范围[4]。2015年，BAVENO VI工作组[5]为PVT的分类增加了3个变量，包括PVT的影像学特征、病程（急、慢性）和潜在的肝病类型（肝硬化、非肝硬化肝病、HCC、肝移植后、非肝病等）。但这样的分类方式依然缺乏对PVT所导致临床功能障碍进行的描述。故Sarin et al[6]认为PVT更准确的定义应为一种临床综合征，表现为腹部影像学上的偶然发现(由于与PVT无关的原因而进行)，或由于门静脉阻塞和/或门静脉高压症而出现一系列临床表现，如腹痛、新发腹水、静脉曲张出血或肠梗阻。针对肝硬化患者PVT进一步提出了更全面的分类方式，这个新的分类模式更强调PVT对临床功能的影响（急性或慢性PVT在肝病或非肝病的不同表现），但对评估预后的价值和对治疗决策的影响仍有待未来前瞻性研究加以证实。我们认为，更重要的是要重视PVT的演变模式(自发性再通、延长或稳定)、是否需要抗凝治疗和肝硬化的状态(代偿或失代偿)，以指导个性化的治疗。

1.4 PVT与肝功能 肝硬化患者发生PVT的风险与肝病的严重程度有关。肝硬化代偿功能良好的患者发生PVT的风险不到1%[16]。但随着肝病进展，PVT的患病率逐渐升高。一项对1243例Child-Pugh A级和B级肝硬化患者的前瞻性研究发现，1 a和5 a累积PVT发生率分别为4.6%和10.7%[17]。在等待肝移植患者中，PVT的患病率为15%，而伴有肝硬化的肝癌患者则达到35%[18]。

虽然PVT是肝硬化失代偿的结果，但目前几乎没有数据证实PVT与肝硬化的预后有显著的相关性[17，19]。Maruyama et al[20]随访了 150 例病毒性肝炎相关肝硬化患者，在42例（28%）PVT患者中，血栓进展为7.2%，45.2%不变，47.6%获得改善。血栓形成组和非血栓形成组累积生存率相似。通常，非闭塞性PVT无症状，高达70%可自发再通。最近一项对肝硬化非恶性部分PVT自然病程的研究表明，在未经治疗的部分性PVT患者，进展或消退并不影响临床结局[21]。但也有不同的观点认为部分性PVT的自发消退可能预示肝硬化患者肝功能的改善[22]，而闭塞性PVT可能作为肝硬化失代偿和不良预后的一个新指标[23]。对于已进展为肝癌的患者，PVT的形成会加剧死亡。慢性PVT的总病死率低于10%。如果同时伴有肝硬化和肝癌，其病死率将增加到26%。此外，肝移植时发生PVT的患者90 d病死率和移植物衰竭率要高于未发生PVT的患者[24]。

2 肝硬化并发PVT的诊断

2.1 危险因素 多项研究对肝硬化患者并发PVT发生的危险因素及预测结果表明[6,25]，主要危险因素包括PVT既往史、严重肝病(Child-Pugh B级和C级)、门静脉血流速度＜15 cm/s、肝癌、近期介入或外科手术史，如TIPS、脾切除、脾部分动脉栓塞术、门奇静脉断流和分流术等。内镜下静脉曲张治疗（硬化剂或套扎）也可能增加PVT形成的风险[26]。可作为PVT预测的危险因素还包括脾脏厚度的增加[25]、D-二聚体（DD）水平升高和门静脉主干直径增宽[27]。此外，在肝硬化患者，可以观察到一些促凝基因型的出现，例如G20210A基因突变、凝血因子V基因突变、凝血酶原基因突变和C677T突变等[6]。这些基因水平的改变是否是PVT形成的危险因素目前仍存在争议[17]。

2.2 影像学诊断 2016年欧洲肝病学会指南建议多普勒超声是检查急性PVT首选的影像学方法，CT和MRI可用于确诊及评估血栓的范围[28]。多普勒超声具有快速、经济、无辐射等特点，可准确检测门静脉主干和肝内分支血栓，但对肠系膜静脉、脾静脉血栓显示效果差，且对肠缺血的评估困难，并易受肠道积气和操作者经验的影响[29]。在PVT的定性和进一步评估方面，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）优于多普勒超声，在门脉血流速度极低时检测更为可靠[30]。

CT和MRI诊断门静脉血栓的灵敏度和特异度相似。其优势是能够确定血栓的范围，显示肠缺血/梗死证据，观察门静脉周围的其他器官，并鉴别良恶性PVT[29]。CT可更好地评估肠系膜上静脉、门体分流道、肾静脉和下腔静脉血栓。CTA具有扫描时间短、成像速度快、运动伪影少等优点，可作为手术治疗前后评价门静脉系统的主要影像学检查手段[30]。门静脉CTA可在成像不同时间动态显示周围脏器的血流灌注情况[23]。MRI在探测部分性PVT方面优于彩色多普勒，增强MRI有利于评估门静脉系统血流方向，辨别门静脉海绵样变，判断静脉曲张的出现和手术分流效果。MRI评价PVT也有不足之处，如不能很好地显示动脉-门静脉瘘、呼吸或流动伪影类似门静脉内小栓子以及空间分辨率差等。有研究表明，磁共振真实稳态进动快速成像（True FISP）对PVT诊断的灵敏度为67%，特异度为100%，可用于解决无法注入造影剂或呼吸运动过快患者对图像的影响。

2.3 实验室检查 研究表明，低D-二聚体水平联合蛋白C血浆浓度升高可排除肝硬化患者并发PVT，而血红蛋白降低、血小板增高、PT延长（INR升高）等与肝硬化患者PVT的形成密切相关。按INR水平分层可能有助于临床医生对个案作出给予或不给予抗凝治疗的决定。现在认为肝硬化患者的抗凝与促凝系统处于动态平衡，在存在出血倾向的同时，由于抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S的缺乏，亦存在栓塞的风险。凝血因子VIII与蛋白C比值可用来预测高凝状态。尤其是Child-Pugh C级时，凝血因子VIII增多明显，该指标更为可靠。凝血酶生成实验(TGA)和血栓弹力图结果反映的是体内促凝因子和抗凝因子的状态。然而，它们在临床应用中仍存在争议，需要进一步评估。因此，实验室检测更应是一组综合指标的检测并结合临床对出凝血状况作出全面的评估。

3 展望

肝硬化并发PVT在临床上仍面临着许多问题。应对这些挑战的关键是提高对PVT临床表现和相关重要并发症的认识，提高诊治水平。PVT的诊断主要依靠影像学检查，现有实验室检查尚无法准确地预测出血，需进行全面的检测，以指导血栓和出血并发症的处理。早期识别PVT形成的危险因素，早期诊断，建立系统性分类体系对肝功能、出血和栓塞风险、预后进行全面的评估，制定个体化的治疗方案，将有效降低临床风险。