地塞米松联合丙种球蛋白对重症病毒性脑炎患儿炎性因子及神经相关蛋白表达的影响

张彩云 刘 磊 梁红梅 李 勇 王 艳

1)驻马店市第一人民医院儿科，河南 驻马店 463000 2)天津市滨海新区妇女儿童保健和计划生育服务中心，天津 300459

小儿病毒性脑炎是临床上常见且高发的中枢神经系统感染性疾病，可因各种病毒感染所致，患儿表现出不同程度的脑实质损伤，若得不到及时合理的救治，进一步发展可诱发无法逆转的后遗症，甚至增加死亡风险[1-3]。目前常采用抗病毒治疗与对症治疗，尚无特效治疗手段，且传统治疗手段效果也相对有限[4]。为小儿病毒性脑炎患儿找到一种积极有效的治疗方法极为关键[5]。随着现代医学技术的进步，出现了神经生长因子及神经节脂等治疗方法，其用于小儿病毒性脑炎的治疗虽能获得一定效果，但需要明确掌握用药时机与剂量[6]。地塞米松是主要的抗炎、抗过敏用药，主要用于各类危重疾病的治疗[7]。丙种球蛋白属于免疫增强剂，来源于健康人体血清经特殊处理后获得，是一种生物制剂，临床工作中主要用于吉兰-巴雷综合征、川畸病、血小板性紫癜等诸多细菌性感染性疾病的治疗，有研究认为，将该药用于病毒性脑炎的治疗可获得一定的理想效果[8-9]。值得注意的是，各类药物单独用于病毒性脑炎虽有一定效果，但对于重症病毒性脑炎患儿而言，药物单用获得的效果并不能达到预期[10]。本研究观察驻马店市第一人民医院收治的重症病毒性脑炎患儿使用地塞米松联合丙种球蛋白治疗的效果及其对炎性因子及神经相关蛋白表达的影响。

1 资料与方法

1．1纳入对象在征得驻马店市第一人民医院医学伦理委员会同意后，选择驻马店市第一人民医院2017-02—2019-02收治的100例重症病毒性脑炎患儿为研究对象，男58例，女42例；年龄2～11(5.22±1.11)岁；病程1～7(4.50±1.26)d；症状与体征：发热100例，肢瘫40例，惊厥83例，意识障碍100例，颅内高压100例，脑膜刺激征100例。所有患儿家属对研究实施内容均知情，并自愿签署同意书。

1．2入选标准(1)纳入标准：①符合《病毒性脑炎的诊断与治疗》与《诸福棠实用儿科学》中病毒性脑炎相关诊断标准，并经影像学检查结合临床症状与体征确诊；②伴脑干受累、肢瘫、惊厥、抽搐等症状，经CT、磁共振诊断显示低密度灶；③年龄2～11岁；④发病至入院接受治疗时间≤7 d。(2)排除标准：①入院后出现结核性脑膜炎者；②入院后出现化脓性脑膜炎者；③因其他任一原因未能完成相关治疗者；④合并其他重要脏器功能衰竭者；⑤合并血液系统疾病、免疫系统疾病者；⑥对本次研究用药过敏者；⑦家属对研究内容知情，但不愿意签署知情同意书者。

1．3方法

1．3．1 分组方法：根据随机数字表法将收治的100例重症病毒性脑炎患儿分为对照组与研究组各50例。对照组男28例，女22例；年龄2～10(5.21±1.09)岁；病程1～6(4.49±1.17)d；症状与体征：发热50例，肢瘫21例，惊厥41例，意识障碍50例，颅内高压50例，脑膜刺激征50例。研究组男30例，女20例；年龄2～11(5.33±1.14)岁；病程1～7(4.51±1.21)d；症状与体征：发热50例，肢瘫19例，惊厥42例，意识障碍50例，颅内高压50例，脑膜刺激征50例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．3．2 治疗方法：所有患儿入院后均接受基础治疗与对症治疗，包括降温、镇静、止痉、维持水电解质平衡、降颅压、维持酸碱平衡、脱水利尿、抗病毒等。在基础治疗及对症治疗的基础上，对照组患儿采用地塞米松(广西两面针亿康药业股份有限公司，国药准字H45020401)静滴，剂量0.3～0.5 mg/(kg·d)，持续滴注5 d后将用药剂量减半。研究组患儿采用地塞米松与丙种球蛋白(四川远大蜀阳药业股份有限公司，国药准字S10980028)治疗，地塞米松使用方法及剂量与对照组一致，丙种球蛋白200～400 mg/(kg·d)静脉注射，1次/d，持续注射5 d。2组均以5 d为1个疗程，1个疗程结束后评价治疗效果。

1．4疗效评价标准参照《诸福棠儿科学》中小儿病毒性脑炎相关诊疗标准评价：(1)治愈：治疗5 d后，患儿意识转醒，相关症状、体征消失；(2)显效：治疗5 d后，患儿意识转醒，相关症状、体征较入院时显著缓解，虽伴轻微肢体运动障碍或智力障碍，但日常生活能够自理；(3)有效：经1个疗程治疗后，患儿意识转醒，虽遗留较严重的肢体运动障碍或智力障碍，但日常生活多能够自理；(4)无效：经1个疗程治疗后，患儿各相关症状、体征较入院时未见缓解或有加重，患儿属于植物人状态或死亡。总有效=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1．5观察指标(1)症状、体征改善/恢复情况：治疗期间，记录并对比2组高热、肢瘫、惊厥、颅内高压、脑膜刺激征等恢复或控制用时，同时记录并对比2组意识转醒时间及住院时间；(2)炎性因子：分别于入院时、1个疗程后，采集患儿空腹状态下外周静脉血3 mL，使用上海酶联生物科技有限公司提供的试剂盒，经酶联免疫吸附法检测血清炎性因子表达，包括血清白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)。(3)神经相关蛋白：分别于入院时、1个疗程后，在患儿空腹状态下，抽取其外周静脉血5 mL，经离心处理后置于—20 ℃条件下保存待检，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，经免疫放射法检测血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)，经酶联免疫吸附法检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)及β-内啡肽(beta-endorphin，β-EP)表达。(4)不良反应：记录治疗期间2组患儿不良反应发生率。

2 结果

2．1治疗效果治疗1个疗程后，研究组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．22组症状及体征改善情况研究组各症状及体征改善、控制、恢复时间均短于对照组，且住院时间较对照组缩短，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3炎性因子入院时，2组患儿血清IL-6、IL-1β水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；1个疗程后，研究组血清IL-6、IL-1β均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2．4血清神经相关蛋白入院时，2组血清NSE、β-EP、MBP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；1个疗程后，研究组血清NSE、β-EP、MBP水平均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2．5不良反应2组患儿治疗期间均未发生不良反应。

表1 2组疗效比较 [n(%)]

表2 2组症状及体征改善情况比较

表3 2组治疗前后血清炎性因子水平比较

注：与同组入院时比较，aP<0.05

表4 2组治疗前后血清神经相关蛋白表达比较

注：与同组入院时比较，aP<0.05

3 讨论

儿童病毒性脑炎多因虫媒病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒等导致，具有起病急、病情发展快速、病情程度危重等特点[11-13]。小儿一旦受各类病毒入侵，这些病毒将在其体内迅速繁殖增长，对其机体各重要组织器官带来直接破坏，在神经组织受损后机体将对病毒抗原发出剧烈反应，诱发脱髓鞘病变、血管周围神经组织损伤、供血不足等情况，这也是病毒性脑炎多伴严重意识障碍、抽搐、高热的主要原因之一，甚至部分严重者可伴呼吸功能障碍及循环功能障碍，危及患儿生命安全[14-16]。可见，尽早采取合理有效的治疗极为关键。

目前，对于重症病毒性脑炎患儿需常规给予止痉、降温、降颅内压、脑微循环改善、抗病毒等治疗，早期主张为患儿使用肾上腺皮质激素短疗程静脉注射[17]。在全部肾上腺皮质激素中地塞米松是公认有效的病毒性脑炎治疗用药，该药抗自由基理想，使用后能够减少细胞钙内流，溶酶体稳定后可抑制细胞基质发生氧化，细胞膜保护效果理想，在降低患儿毛细血管通透性方面意义重大，可进一步减轻患儿机体炎症及颅脑水肿等情况，改善神经传导[18-20]。研究认为，地塞米松能够作为病毒性脑炎首选药物，较其他同类药具备更为理想的抗感染效果，可不经肝脏转化便能够发挥理想的生物效应，且短时间内用药并不会产生明显的肾上腺皮质功能抑制，效果与安全性均受认可[21]。值得注意的是，在对症治疗基础上给予患儿地塞米松治疗虽能获得理想的效果，但因病毒性脑炎病情发展迅速，多数患儿入院就诊时可能已经发展至重症阶段，此时患儿已发生相对严重的神经损伤，若单纯使用地塞米松获得效果可能无法达到预期，此时需考虑联合其他药物治疗，且在保证用药安全性的条件下，提高治疗效果[22-23]。丙种球蛋白主要来源于人体血浆，其中富含IgG等抗体，对多价抗原均有拮抗作用，能够对抗免疫过度与免疫抑制，具有双向免疫调节功能[24]；此外，丙种球蛋白中富含的病毒抗原特异性抗体，能够与患儿机体内病毒特异性抗原最大程度结合，直接对病毒感染带来的早期瀑布效应产生效果，对病毒产生早期灭活之效，最大限度降低感染带来的损害与影响[25]；丙种球蛋白内含有的抗体细胞因子，能够与机体内过度释放的炎症相关因子相结合产生中和效应，发挥理想的抗感染、抗炎作用，减少因感染导致的血管及脑组织损伤，帮助改善患儿重症期各临床症状及体征，大大降低机体炎症反应与神经细胞免疫性脱髓鞘反应[26-28]。

本研究显示，研究组总有效率高于对照组，各症状及体征改善时间均短于对照组，且2组治疗期间均未发生不良反应，提示地塞米松联合丙种球蛋白治疗重症病毒性脑炎疗效确切，安全性高。IL-6、IL-1β均是重要的炎性因子，二者在正常人群中的水平表达相对较低，一旦机体受病毒、细菌等侵入，将呈显著升高趋势，本研究显示，1个疗程后研究组患儿血清IL-6、IL-1β表达均低于对照组，提示地塞米松与丙种球蛋白联合治疗重症病毒性脑炎更利于减轻机体炎症反应。NSE是神经元损伤标志酶敏感指标，可用于脑组织损伤程度的评价；MBP与β-EP均与中枢系统相关疾病及脑脊髓炎等相关，一旦发病，机体内血清MBP、β-EP表达将显著升高，故检测上述三种神经相关蛋白表达可用于病毒性脑炎患儿脑神经组织损伤及预后的评估[29-30]。本研究显示，研究组血清NSE、MBP、β-EP表达在1个疗程后均较对照组低，提示地塞米松联合丙种球蛋白治疗重症病毒性脑炎更利于减轻患儿脑神经组织损伤，有助于改善患儿预后。

地塞米松与丙种球蛋白联合治疗重症病毒性脑炎疗效确切，患儿各临床症状及体征得到更好、更快缓解，住院时间大大缩短，且利于调节机体炎性反应及神经相关蛋白表达，安全可靠。