不同术前胆道引流方式对可切除性恶性梗阻性黄疸种植性转移发生率的影响：Meta分析

王垒，林南平，柯桥，刘志强，曾永毅，刘景丰

（1.福建医科大学孟超肝胆医院 孟超肝胆技术联合创新重点实验室，福建 福州 350025）

恶性梗阻性黄疸所致的高胆红素血症是影响患者预后的重要危险因素[1]。对于合并严重黄疸的可切除的肝胆胰恶性肿瘤，欧美[2-3]、亚太[4-5]包括中国[6]各大指南均建议行术前胆道引流，即便缺乏循证医学的证据支持[7-8]。术前胆道引流按胆汁排放方式可以分为内引流和外引流，按引流途径可以分为经皮肝胆道引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）和经内镜胆道引流（endoscopic biliary drainage，EBD）。对于采用何种术前胆道引流方式，中国[6，9]和日本[10]存在较大分歧。日本学者认为，种植性转移是考量恶性梗阻性黄疸术前胆道引流方式的最重要的因素之一[10-12]，为此，我们运用Meta分析法对恶性梗阻性黄疸术前胆道引流中所有比较EBD和PTBD种植性转移发生率的临床对照试验进行研究，以期为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献检索

由2名评价员检索中/英文公开发表的临床对照试验，计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网以及维普数据库等，查阅从建库至2017年10月公开发表的文献，同时查阅检索结果中所附相似文献及参考文献。英文检索策略为：（“Malignant obstruction jaundice” [All Fields] OR “Perihilar cholangiocarcinoma”[All Fields]” OR “Distal cholangiocarcinoma”[All Fields]” OR “Pancreatic cancer”[All Fields]”） AND （“Preoperative biliary drainage” [All Fields] OR “Percutaneous transhepatic biliary drainage” [All Fields] OR “Endoscopic biliary drainage” [All Fields]）AND（“Seeding metastasis” [All Fields] OR“Peritoneal metastasis” [All Fields]）AND “Controlled clinical trial” [All Fields] AND “Humans”[MeSH Terms]；中文检索策略为：（恶性梗阻性黄疸OR肝门部胆管癌OR远端胆管癌OR胰腺癌）AND（术前胆道引流OR经皮肝胆道引流OR经内镜胆道引流）AND（种植性转移OR腹膜转移）。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：（1）恶性梗阻性黄疸术前胆道引流的临床研究；（2）EBD和PTBD为术前胆道引流方式；（3）种植性转移发生率作为研究的主要目的；（4）方法学可靠；（5）数据详实。

1.2.2 排除标准：（1）不相关或体外实验；（2）病例报告、综述、Letter或者会议论文；（3）重复报道。如果一个中心的数据多次发表，我们取最新发表的数据。如果一项研究多次报道，我们取随访时间最长的数据[13]。

1.3 资料提取

由2名评价员按照上述纳入与排除标准独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的研究后进一步阅读全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关资料。如遇分歧，由第3位研究者决定是否纳入。

提取内容包括：（1）一般资料：文题、第一作者、发表日期和文献来源；（2）研究特征：研究对象的一般情况、分组方式及纳入的例数；（3）结局指标（种植性转移发生率）。

1.4 干预措施和结局指标定义

PTBD：即经皮肝胆道引流，包括内引流和外引流。

EBD：即经内镜胆道引流， 包括内引流（如EBS）和外引流（如ENBD）。

种植性转移：（1）引流管途经区域包括皮肤戳口、腹胸壁层；（2）右侧胸膜种植转移；（3）腹膜种植；（4）肝内转移（仅就胰腺癌而言）[14-15]。其中，导管相关性种植转移包括（1） （2） （4）。

1.5 文献质量评价

采用纽卡斯-渥太华（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表对纳入文献的报告质量进行评价[8，16]，共9分。如文献质量较低，在合并数据时需舍弃。

1.6 统计学分析

Meta分析采用Cochrane协作网提供的Rev-Man5.3.0软件进行，首先进行研究间的异质性分析：若P＞0.1，I2＜50%，说明研究间存在异质性的可能性很小，使用固定效应模型；反之，说明研究间具有异质性，使用随机效应模型并通过亚组分析和（或）Meta回归探讨异质性来源[17-18]。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）作为分析统计量，计算其95%置信区间（95%CI），并分别用Revamn软件绘制漏斗图、Stata软件进行Begg's和Egger's检验来判断是否存在发表偏移。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献106篇，其中英文文献84篇，中文文献22篇。使用NoteExpress 3.1排除重复文献12篇，经阅读文献和（或）摘要后剔除明显不符合纳入标准的83篇文献。进一步剔除具体数据无法提取的文献1篇[15]。最终纳入10篇文献[11，12，14，19，20，21，22，23，24，25]，其中，肝门部胆管癌6篇[11，19，20，23，25，26]、远端胆管癌2篇[12，22]、胰腺癌2篇[14，24]。检索及筛选流程详见图1。

图1 文献检索及文献纳入流程图

2.2 纳入研究的一般情况

所有的研究都包含PTBD和EBD方案，均为回顾性队列研究，NOS评分7～8分，具体见表1。

2.3 EBD与PTBD对可切除性MOJ的种植性转移发生率影响的比较

共有10篇文献报道了种植性转移发生率的比较，各研究间无异质性（I2=53%，P=0.02），说明研究间存在异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：EBD组和PTBD组的种植性转移总的发生率分别为11.2%（154/1379）和21.2%（234/1085），两组比较差异有统计学意义（OR4.91，95%CI0.23～0.53，P＜0.00001）。见图2。

种植性转移可以分为腹膜种植性转移和导管相关性种植转移，亚组分析结果表明：EBD组和PTBD组的腹膜种植性转移发生率和导管相关种植性转移发生率分别为[10.5%（116/1101）vs19.3%（138/716）]、[2.1%（26/1230）vs6.4%（69/1078）]，差异有统计学意义（OR3.34，95%CI0.31～0.74，P=0.0008；OR4.47，95%CI0.12～0.44，P＜0.00001）。见图3。

肝门部胆管癌、远端胆管癌及胰腺癌均能引起梗阻性黄疸，亚组分析结果表明：EBD组和PTBD组在肝门部胆管癌[11，19，20，23，25，26]、远端胆管癌[12，22]和胰腺癌[14，24]的种植性转移发生率分别为[9.7%（64/649）vs17.5%（120/685）]、[6%（15/250）vs18.2%（39/214）]、[15.6%（75/480）vs40.3%（75/186）]，差异有统计学意义（OR2.76，95%CI0.17～0.74，P=0.006；OR3.50，95%CI0.17～0.60，P=0.0005；OR6.62，95%CI0.19～0.40，P＜ 0.00001）。见图4。

表1 纳入文献基本特征及质量评分

图2 不同引流方式总的种植性转移发生率比较森林图

图3 不同类型种植性转移中不同引流方式比较森林图

2.4 发表偏倚分析

对EBD组和PTBD组种植性转移发生率进行漏斗图分析，结果显示：漏斗图基本对称，表明发表偏倚对Meta分析结果影响较小（见图5），Begg's和Egger's检验未见明显发表偏倚（P=0.655，P=0.496）。

图4 不同部位恶性梗阻性黄疸中不同引流方式种植性转移比较森林图

图5 比较EBD与PTBD种植性转移发生率的漏斗图

3 讨论

种植性转移是腹腔恶性肿瘤重要的转移途径，同时术前胆道引流等有创操作也会直接或间接地增加种植性转移的风险。本文对两种常用术前胆道引流方式的种植性转移发生率进行了Meta分析，结果发现对于可切除性恶性梗阻性黄疸，EBD相较于PTBD种植性转移发生率更低。

手术仍然是肝胆胰可切除的恶性肿瘤的最有效的治疗手段[2-3，27]。对于合并梗阻性黄疸的恶性肝胆胰肿瘤来讲，如何有效解除胆道梗阻、降低高胆红素血症对手术的成功率至关重要。然而，越来越多的研究认为术前胆道引流（preoperative biliany drainage，PBD）非但不能给MOJ的患者带来生存受益，反而延长了住院时间、增加了术后并发症[7-8]。即便如此，美国[2]、欧洲[3]、日本[4-5，10]和我国[6，9]指南均建议对于MOJ的患者适当行PBD。但是，对于选择哪种引流方式，国际肝胆胰学界存在很大争议：中国[6，9]和欧美[2]指南推荐PTBD，而日本指南强烈推荐EBD[10]。与EBD相比，PTBD操作简单、更容易推广。最新的Meta分析证实PTBD较EBD更能降低术后并发症的发生（26.5%vs44.3%，P=0.0009）[16]。而日本作为EBD的拥护者，种植性转移是其最重要的考量因素[10-12]。

种植性转移是腹腔恶性肿瘤远处转移途径之一，按转移途径可分为直接播散和经血行或淋巴播散，按种植位置可分为胸腹膜种植和体壁种植。肝胆胰恶性肿瘤，尤其是肝门部胆管癌，因其独特的解剖位置更加容易发生种植性转移。研究发现，即便不进行术前胆道引流的恶性梗阻性黄疸患者也会发生种植性转移，可达15.9%[11]。本Meta分析发现，术前胆道引流总的种植性转移率为13.6%（336/2464），其中EBD组和PTBD组分别为9.6%（132/1379）和18.8%（204/1085），差异有统计学意义（P＜0.00001）。并且，PTBD大大增加导管相关的种植性转移发生的风险（4.3%vs0.6%，P＜0.0001）。然而，这一点在中国和欧美的报道中极少涉及。另外，本研究纳入的几乎所有文献证实PTBD还大大增加了MOJ预后的风险[11，12，14，19，22-26]。总之，PTBD术后种植性转移发生之普遍及其预后之差，提醒我们不得不重视PBD术后种植性转移的问题。

本次纳入的10项研究中均为回顾性队列研究。所有研究均明确分组，并且不存在选择性结果报道。本研究虽然采用严格的文献检索和纳入标准，但仍有不足之处：（1）虽然采用了广泛的检索策略，但诸如增刊、会议论文及部分灰色文献无法获取，且纳入研究信息的限制，该研究只能就相关指标予以评价，因而不能排除潜在的发表偏倚；（2）所纳入的研究含有大量回顾性队列研究，缺乏大样本、多中心的随机对照研究；（3）MOJ种植性转移缺乏明确的定义，肝内转移属于胰腺癌PBD相关的种植性转移[14-15]，但对于肝门部胆管癌和远端胆管癌来讲具有争议；（4）腹腔种植性转移的范畴不一，腹腔侵犯、腹腔播散、腹腔转移定义混淆；（5）纳入研究间PBD方案不尽相同，各家医院PBD包括PTBD和EBD技术参差不齐[11]，导致研究间存在异质性，影响了本Meta分析结果的证据强度和可信度。

综上所述，本Meta分析提示：对于可切除性恶性梗阻性黄疸，EBD相较于PTBD种植性转移发生率更低。但需要注意的是，目前尚缺乏充足的循证医学证据支持，鉴于纳入的文献缺乏大样本、多中心的随机对照研究及文献质量等的限制，对上述结果应持谨慎态度。