血色病合并乙型病毒性肝炎肝移植受者术后早期新发自身免疫性肝炎1例

范铁艳，陈虹，邱爽（中国人民解放军总医院第三医学中心器官移植研究所，北京100039）

肝移植受体在肝移植术后合并新发自身免疫性肝炎病例较少，且发病时间一般晚于术后6个月。现中国人民解放军总医院第三医学中心收治1例继发性血色病肝移植受体肝移植术后早期合并新发自身免疫性肝炎1例，现报告如下。

1 病例资料

患者女性，42岁，1987年因皮肤、巩膜黄染就诊于当地医院，诊断为“黄疸性肝炎”，口服中药治疗。1991年6月化验肝炎五项：乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）-V +、乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）-V -、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）-V+、乙型肝炎e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb） V-、乙肝核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）-V +，诊断为乙型病毒性肝炎 ，给予口服中药治疗。

1995年3月常规体检超声提示肝硬化、脾大。1996年7月因脾功能亢进行脾脏切除术。2009年6月当地医院复查乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA（-），腹部超声显示肝硬化，给予口服恩替卡韦。2014年4月21日出现短暂意识丧失，理解力及计算力降低，就诊于四川省人民医院，血氨 175 μmol/L。肝炎五项 ：HBsAg-V 2.206 U/ml、抗HBs-V 0.92、HBeAg-V 0.204、抗HBe-V 0.588、抗HBc-V 2.437；HBV-DNA（-）。腹部核磁共振提示肝脏萎缩，肝硬化表现，肝脏信号改变，不除外铁沉积。肝左、右叶见结节样异常信号灶，性质较难肯定。

进一步复查血清铁蛋白872 μg/L、血清铁36 μmol/L、总铁结合力 52.08 μmol/L、转铁蛋白饱和度74%。肝脏病理：肝结节性肝硬化伴不典型增生结节形成，大部分结节较小，结节的肝细胞内见大量铁颗粒沉积（图1），间隔小胆管上皮内亦见沉积，铁染色阳性（图2）。

图1 肝硬化内肝细胞内铁染色阳性

图2 小胆管上皮内铁染色阳性

进一步行基因检测：HFE、HJV、SLC40A1、TFR2、HAMP基因无突变。诊断：① 血色病；② 肝硬化失代偿；③ 肝性脑病；④ 乙型病毒性肝炎。给予保肝、降酶、退黄、降氨等对症处理后2014年5月11日转入本院。复查HBsAg-V 0 U/ml、抗HBs-V 191 mU/ml。腹部CT示肝硬化。既往：无糖尿病、无心脏病、无骨关节病。2014年5月13日行原位肝移植术。手术顺利。术后常规服用他克莫司、吗替麦考酚酯及泼尼松龙抗排异反应，泼尼松龙1个月后停用。术后肝功等各项指标逐渐趋于稳定。至2014年6月16日前复查转氨酶均正常。2014年6月16日复查肝功：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT） 41 U/L，天冬氨酸转 移 酶（aspartate aminotransferase，AST） 64 U/L，白蛋白（albumin，ALB） 45.4 g/L，总胆红素（total bilirubin，TBiL） 8.9 μmol/L，结合胆红素（direct bilirubin，DBiL） 4.3 μmol/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 280 U/L，未予特殊处置。后肝功出现波动（ALT 41 ～ 120 U/L、AST 40 ～ 132 U/L、ALP 130 ～ 150 U/L、γ- 谷氨酰转肽酶 80 ～ 109 U/L）。2014年7月8日再次入院复查他莫克司 8.6 ng/ml。CD4计数493×106。γ球蛋白29.4%。IgG 27.5 g/L。另外检测自身抗体谱正常。病毒全项及巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）-PP65、CMV-DNA正常。肝穿结果：浆细胞性肝炎，胆管消失综合征（图3）。拟诊自身免疫性肝炎（评分为6分），将抗排异方案调整由他克莫司3 mg/d +吗替麦考酚酯每天4粒调整为：他克莫司1.5 mg/d，吗替麦考酚酯每天6粒，加用美卓乐12 mg/d。半个月后复查转氨酶降至正常，1个月后肝功完全恢复正常。

图3 Mum-1染色示浆细胞数所占比例超过30%

2 讨 论

肝移植术后新发自身免疫性肝炎1998年由Kerkar等［1］提出，是指非自身免疫性肝炎患者接受肝移植后新发生的自身免疫性肝炎，其发病机制尚不明确。有报告显示自身抗体阳性、反复发生细胞排斥、与环孢素相比，应用他克莫司更容易发生自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）［2-3］。然而，新发AIH是否代表一个特定类型的排异反应仍然是有争议。新发AIH发病时间较晚，一般在移植术后6个月后发病，儿童受者的发病率较成人受者高［4-6］。新发AIH的临床症状不明显，常在肝功能检查或程序性肝组织活检时发现。新发自免肝的诊断标准包括以下4个方面：① 血清总IgG升高；② 自身免疫抗体阳性；③ 慢性肝炎的组织学特征；④ 无病毒性肝炎。根据具体的标准进行评分，6～7分者可能为自身免疫性肝炎，≥7分者可确诊［7］。然而有些病例在某些情况下，血清免疫球蛋白或自身抗体可以正常［8］，因此这种差异使新发AIH诊断亦充满挑战。

新发自免肝的治疗治疗策略应与治疗原发性AIH相似。治疗药物主要有激素、硫唑嘌呤、霉芬酸酯、环孢素等［9-11］。美国肝脏病学会AIH诊治指南建议，新发AIH的首选治疗方案是使用激素。若原已停用激素，应考虑再次使用。若处于激素维持阶段，则应该加大激素用量。对于激素耐药或为减少激素副作用的患者主张首先联合硫唑嘌呤。对于36例自身免疫性肝炎患者进行回顾性研究，硫唑嘌呤的缓解率在43%左右。霉芬酸酯的缓解率略低于硫唑嘌呤［12］。因此对于标准免疫抑制未能诱导缓解的患者来说，霉芬酸酯、环孢素可用来治疗难治性AIH［13］。英夫利昔单抗、美罗华也有用于难治性例AIH的报告，但增加了严重感染的风险［14-15］。

本病例诊治体会：① 对于原发病的诊治需全面，可影响预后。该例患者即是在乙肝背景下继发血色病［16］，由于血色病肝移植后5年生存率在70%左右［17］，如果肝移植手术后铁继续沉积在在肝脏和肝外器官，预后较差，并且增加感染和心衰及血色病复发的风险［18-19］。因此指导患者在饮食方面需给予足够的认识，密切监测相关检查指标，从而提高患者生存质量，延长患者及移植物的生存期。② 新发AIH虽发生较晚，本例患者术后1个月左右即出现肝功波动，且本例患者术后长期使用霉芬酸酯，发生AIH的可能性更小，但临床上的病例具有特殊性。应给予充分全面的考虑。