水蛭治疗下肢闭塞性动脉硬化症的研究进展

岳 昆 曾祥雨 张洪霞 刘春梅

（1 山东中医药大学第一临床医学院硕士研究生2017级，山东 济南 250011；2 山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250011）

下肢闭塞性动脉硬化症是临床常见的难治性周围血管疾病，其好发于40岁以上的中老年人，男性多于女性，以下肢发病为多见。由于其早期症状较轻，人们对于本病又知之甚少，所以导致很多患者在疾病发展初期往往不以为然，在出现很明显的缺血症状，甚至溃疡坏疽时才来就诊，导致治疗效果不理想，预后较差，甚至截肢。已经逐渐成为危害中老年生活质量和生命安全的主要疾病之一。

1 下肢闭塞性动脉硬化症

目前本病的发病机制尚未明确，近年认为炎症反应与内皮细胞的损伤与动脉粥样硬化形成密切相关［1］。由于血管的内皮细胞性功能障碍，血管壁的通透性增加，血小板的聚集和脂质物质的大量沉积，导致血管壁变硬、增厚，弹性差，管腔狭窄甚至发生阻塞，导致血流量减少，严重时出现肢体血液循环障碍。它是一种由多种细胞及细胞因子共同参与的慢性炎性疾病［2］。该病常可并发高血压、冠心病和糖尿病等。

2 水蛭

水蛭，虫类药，始载于《神农本草经》，“水蛭，味咸、平。主逐恶血；瘀血月闭，破血瘕积聚，无子；利水道。生池泽。”列为下品。水蛭，在2015年版《中国药典》中提出中药水蛭的来源有3种，分别是水蛭、水蛭科动物蚂蟥或柳叶蚂蝗的干燥全体。

2.1 水蛭的化学成分及药理作用 现代研究表明水蛭的主要成分为抗血栓素、多肽类、肝素、溶血酶、氨基酸及抗炎酶等，其主要成分为蛋白质。水蛭具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、抗凝、降脂、抗肿瘤、抗细胞凋亡、中止妊娠、改善肾功能、促进周围神经再生、促进血管新生及抗新生血管等药理作用［3］。这里值得一提的是水蛭素，他是水蛭的活性成分，它存在于水蛭唾液腺中，是由65～66个氨基酸残基组成的小分子单链环肽化合物，相对分子质量为7000［4］。有研究表明水蛭素具有明确的抗凝血和抗血栓的作用，其抗凝作用专一且抗凝活性强于肝素，是一种特异性最强的天然凝血酶抑制剂［5］。现代临床中水蛭主要用于心脑血管、肿瘤、肾病、男科、周围血管等疾病。

3 水蛭对下肢闭塞性动脉硬化症的作用

近年来，越来越多的虫类药物，例如全蝎、蜈蚣、水蛭等用来治疗下肢闭塞性动脉硬化症，其中水蛭的效果明确，并且相对安全。刘锦成［6］通过观察三七水蛭粉对160例糖尿病性下肢动脉硬化性闭塞症患者的临床疗效，观察发现在传统治疗的原则下，使用三七水蛭粉治疗后，有效的改善了患者的血清指标水平并缓解相关临床症状，从而提高治疗效果。李连江等［7］通过观察三七水蛭粉胶囊对74例糖尿病性下肢动脉硬化性闭塞症患者的临床效果发现，在常规药物治疗的基础上，给予糖尿病性下肢动脉硬化性闭塞症患者三七水蛭粉口服治疗，可进一步缓解疾病带来的痛苦，进而改善生活质量。

3.1 抗凝作用 水蛭的抗凝作用，主要依赖于水蛭的活性组分，其活性组分作用于凝血过程，通过抑制凝血酶及纤维蛋白溶酶，从而阻断凝血反应的进行，从而达到抗凝作用［8］。苏斌等［9］通过研究水蛭对高凝小鼠血液流变学、凝血系统的影响，以及对正常小鼠凝血系统的影响，发现水蛭能显著改善血液流变学，有抗凝血作用。丁月珠等［10］研究发现蚂蟥水提液具有显著的降解纤维蛋白原的作用，并且在较短的时间内就可完成相应反应，因此蚂蟥可以通过直接作用于纤维蛋白原使其降解，从而达到改变血液流变性、溶栓等作用。

3.2 抗栓作用 血管血栓形成的主要机制是凝血酶诱发的血液凝固，它可使纤维蛋白凝固，进而激活血小板产生血小板凝聚，产生更多的凝血酶，而水蛭中含有抗血栓作用活性物质，从而抑制血栓的形成。胡哲［11］通过实验观察局部应用水蛭素对微血管吻合术后血栓形成的影响，研究表明大鼠股动脉吻合术后局部应用水蛭素能够有效减少血栓的形成，使通畅率明显提高。周成浩等［12］通过观察水蛭提取物结肠迟释微丸和普通微丸对颈动脉血栓形成的大鼠的影响，实验发现水蛭提取物结肠迟释微丸的抗血栓作用比较普通微丸效果显著。

3.3 抑制血小板聚集 水蛭可以直接或间接抑制血小板的聚集。崔美月等［13］通过观察水蛭素对右旋糖酐所致大白兔血瘀模型血液流变学的影响，发现中药水蛭素可明显加快大白兔血瘀模型的血流速度，具有明显活血化瘀、抑制血小板聚集和改善血瘀大白兔血液流变学异常的作用。马西虎等［14］通过观察水蛭粉联合羟基脲治疗58例原发性血小板增多症患者的临床效果，发现水蛭粉联合羟基脲治疗原发性血小板增多症疗效显著，能够减少血小板聚集，预防出血及血栓的形成。

3.4 降低血脂 粥样斑块的发生和摄取过多饱和脂肪有密切的关系，食物中摄取过多的饱和脂肪可以使血中胆固醇增高，脂蛋白中只有胆固醇不能在血管中代谢，最后沉积，进而刺激纤维组织增生，形成粥样斑块［15］。因此降低血脂水平，能够有效预防下肢闭塞性动脉硬化症的发生。张婷等［16］通过建立高脂血症小鼠模型观察水蛭散对其血脂水平的影响，实验发现复方水蛭散具有明显改善血脂水平的作用。吴晶魁等［17］实验发现，中药水蛭可能通过抑制肝脏组织中与脂肪酸、胆固醇合成及转化相关的酶的表达水平及活性，减少胆固醇、脂肪酸的合成，从而调节脂质代谢以降低大鼠血脂水平，减轻肝脏组织中的脂质沉积及大鼠肝脏损伤，进而干预高脂血症大鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）的进程。

3.5 保护血管内皮细胞 血管内皮细胞可以合成并释放多种血管活性因子，这些物质相互拮抗使血管内皮细胞的抗动脉粥样硬化与促动脉粥样硬化作用保持了动态平衡，因此改善内皮细胞功能障碍可进一步防治动脉粥样硬化［18］。田晋帆等［19］利用高脂饲料小鼠建立动脉粥样硬化斑块模型，实验发现水蛭素能改善小鼠的血脂、内皮功能，并通过影响以上环节进而延缓动脉粥样硬化的发生与发展。有研究表明，水蛭素对凝血酶造成的血管内皮细胞单层通透性增高具有抑制作用，对凝血酶所导致的内皮细胞损伤有明显的阻断作用。刘良红等［20］采用水蛭提取液干预体外凝血酶诱导损伤的入脐静脉内皮细胞，结果发现入脐静脉内皮细胞经凝血酶作用后形态有所改变，显微镜下主要表现为细胞间隙略增大，细胞收缩变圆，水蛭活性提取液干预凝血酶所刺激的细胞之后，细胞形态较正常，细胞仍紧密嵌合。

3.6 抗血管平滑肌增生及抗炎作用 血管平滑肌细胞的增殖、凋亡、迁移是动脉粥样硬化形成过程中的关键因素之一。李洋洋等［21］通过实验发现水蛭粉可能通过调节血脂，减少脂质浸润，抑制平滑肌细胞表型转化、增殖和迁移等环节，抑制内膜增厚，减缓动脉粥样硬化的进展。有研究表明水蛭不仅可以抑制血管平滑肌细胞增殖还具有抗炎的作用。Liu Peng等［22］的研究表明，水蛭素可能通过阻断凝血酶或者蛋白酶激活受体（PARs）/p38/NF-κB的信号通路，从而降低炎症反应。成龙［23］通过实验发现，水蛭酶解提取物可以显著抑制血管平滑肌细胞的黏附与迁移，并兼有抗炎功效，为研究中药水蛭治疗动脉粥样硬化提供新的证据支持。疏血通注射液成分为地龙、水蛭，具有抗凝、抗血小板聚集、促进血栓溶解等作用，在临床上应用广泛。李晓健［24］通过实验发现，疏血通注射液可明显降低下肢动脉硬化性闭塞症患者腔内治疗后超敏C-反应蛋白、血浆纤维蛋白原水平（P＜0.01）。

3.7 舒张血管 舒张血管是在治疗下肢闭塞性动脉硬化症过程中重要的治疗手段之一。李畅等［25］通过利用血管环实验观察水蛭素对血管的收缩作用，再通过脂质体转染法建立稳定表达 BKCa通道的 HEK293单克隆细胞系，同时建立BKCa通道动力学研究模型，并利用单通道膜片钳技术观察水蛭素对BKCa通道电流的影响。实验表明水蛭素具有舒张血管作用，这一作用很可能是通过对BKCa通道的激活来实现的。田芳等［26］研究发现，大血管病变以下肢动脉病变为主，以地龙、水蛭等组成的疏血通注射液具有良好的抗凝作用，加用前列腺素E，可改善血管张力，对于治疗糖尿病下肢动脉闭塞症取得了明显的疗效。

3.8 促进创面愈合作用 下肢闭塞性动脉硬化症发展至中晚期，由于肢体严重缺氧、缺血而发生溃疡或坏疽，此时创面的愈合对于疾病的发展及预后起着关键的作用。陈文娟等［27］通过观察水蛭粉胶囊联合聚维酮碘软膏治疗38例糖尿病足部溃疡的临床疗效，发现水蛭粉胶囊联合聚维酮碘软膏治疗糖尿病足部溃疡可显著缩短溃疡愈合时间，明显降低溃疡复发。凌冰等［28］发现水蛭地龙注射液用于治疗糖尿病足，可加快创面的愈合，改善血供，从而减轻下肢瘀血等症状，提高踝肱指数，延缓坏疽的发生。

4 讨论

水蛭是我国传统中药，具有破血通经，逐瘀消癓的功效。现代研究表明：水蛭对于治疗下肢闭塞性动脉硬化症疗效显著，且安全性较高。其通过抑制凝血酶及纤维蛋白溶酶活性，阻断凝血反应的进行从而达到抗凝的作用，并通过激活纤溶酶原，抑制血小板聚集从而达到抑制血栓形成的作用，改善血液的高凝状态，促进血液循环。水蛭通过抑制肝脏组织中与脂肪酸、胆固醇合成及转化相关的酶的表达水平及活性，降低血脂水平，并通过保护血管内皮细胞有效减少了粥样斑块的形成，水蛭还通过抑制平滑肌细胞表型转化、增殖和迁移等环节，抑制内膜增厚，减缓动脉粥样硬化的进展，有效防治了下肢闭塞性动脉硬化症的发生。其通过舒张血管改善血管张力，促进侧支循环的建立，改善局部缺血症状及营养状况，除此之外水蛭还能促进下肢闭塞性动脉硬化症破溃期创面的愈合，控制炎症的发展，降低溃疡复发及延缓坏疽发生，为下肢闭塞性动脉硬化症的破溃期提供了更好的治疗手段，是治疗下肢闭塞性动脉硬化症的一味不可多得的药材，并为今后广泛应用水蛭治疗下肢动脉硬化闭塞症提供了科学依据。相信随着对水蛭研究的不断深入，水蛭对于治疗下肢闭塞性动脉硬化症的疗效也会更加安全，更加确切，为今后治疗下肢闭塞性动脉硬化症提供更科学、更有效的治疗方法。