中药防龋的研究进展※

迟惠文 陶文韬 王子璇 常佳琳 马 锋 于京平

（1 滨州医学院口腔医学院，山东 烟台 264003；2 济南市中心医院口腔科，山东 济南 250013；3 滨州医学院中西医结合学院，山东 烟台 264003）

龋病是人类最常见的口腔疾病。由于饮食结构的改变，精制碳水化合物食用量增加，口腔保健知识薄弱，龋病发病率呈上升趋势。世界卫生组织（WHO）已将龋齿列为人类重点防治的疾病之一。中药是中华民族的瑰宝，资源丰富，历史悠久，有着巨大的开发潜力，受到国内外学者的广泛关注。本文主要对中药防龋的研究进展进行综述。

1 龋齿的成因

龋病是在以细菌为主的多种因素的影响下，牙体硬组织发生慢性进行性破坏性的一种不可逆疾病。致龋的多种因素主要包括细菌和牙菌斑、食物以及牙所处的环境等。龋病可引起牙髓病、根尖周病、颌骨炎症等一系列并发症，以致严重影响健康。现代认为龋病的病因与四种因素有关：细菌、食物、宿主和时间。

目前龋病的治疗有磨除法、药物疗法、再矿化疗法和充填术；其中药物治疗是在磨除龋坏的基础上，应用药物抑制龋病发展的方法。常用药物包括氨销酸银和氟化钠等；充填术是针对已形成实质性缺损的牙齿，常用充填材料包括银汞合金和复合树脂等，是目前应用最广泛且成效较好的方法。随着医学的发展，人们开始注重龋病的预防。

2 中药的防龋研究进展

中国医学史上对龋病预防和龋病的治疗有丰富的记载。我国最早的医学著作《素问》有“齿龋，刺手阳阴，不已，刺其脉人齿中，立已”记载了针灸治疗龋齿。汉代著名历史学家司马迁的名著《史记·仓公列传》有“齐中大夫病龋齿，臣意灸其左太阳脉，即为苦参汤，日漱三升，出人五六日，病已”生动的记载了齐国名医太仓公淳用针灸和苦参汤给齐中大夫治疗龋齿。此为世界上第一例治疗龋病的病理报告。明代医学家李时珍著《本草纲目》中有记载“砒霜半两，醋调如糊，碗内盛，待干刮下，用粟粒大，绵裹安齿缝，来日取出，有虫自死，久患者不过三日即愈。”记载战国时期，古人就通过漱口的方式来预防龋病。《礼记》中记载“鸡初鸣，盛盥漱”。宋代苏轼在《茶说》中记载“吾有一法，常自珍之，每食已，辄以浓茶漱口，烦腻即去，而脾胃不知，凡肉之在齿间，得茶浸漱之，及消缩不觉脱也……”苏轼用茶水漱口和饮茶来预防龋病。明代顾元庆所编《茶谱》引《梦余录》有“东坡以茶性寒，故平生不饮。惟饭后浓茶，涤齿而已［1］。”

中药防病健齿的古方和理论为中药防龋研究奠定了基础。从天然药物中寻找防龋药物已成为国内外许多学者研究的热点。近代研究也证明，茶叶、五倍子、厚朴、蜂胶等具有显著的防龋作用。

目前认为茶中防龋的有效成分主要是茶多酚。防龋机制主要有抑制葡糖基转移酶、影响致龋菌在牙面上的粘附、抑制致龋菌的生长代谢、对牙体硬组织的影响。Nakahara等［2］实验证实，对于变形链球菌，浓度为0.025 mg/mL的茶多酚可彻底抑制能其合成水溶性葡聚糖的GTF。Hattori等［3］研究发现，茶多酚一方面可显著降低总葡聚糖和非水溶性葡聚糖的产生，另一方面则明显增加水溶性葡聚糖的合成，因此认为茶多酚对总葡聚糖的抑制主要在于对非水溶性葡聚糖的抑制作用［4］。非水溶性葡聚糖参与菌斑基质的形成，利于细菌聚集和对牙面的粘附，也使菌斑产生的酸不易扩散，导致龋病的发生。茶多酚能改变唾液获得性膜表面的性质和胶原的性质，从而减少致龋菌在牙本质和牙骨质上的黏附［4-5］；茶多酚的抗菌机制目前尚不完全清楚，可能是特异性凝固细菌蛋白、破坏细菌细胞膜结构、与细菌遗传物质DNA结合，从而改变细菌生理，抑制其生长［4］。鞣酸能通过与牙本质的有机物结合，降低牙本质的通透性，增强牙体硬组织的抗酸能力［4，6］。

中药五倍子是漆树科植物盐肤木、青麸杨、红麸杨叶上的虫瘿。五倍子中化学成分有鞣质、没食子酸等。五倍子的防龋作用主要有抑制致龋细菌的生长代谢、抑制单菌种生物膜的形成、影响细菌的粘附、抑制牙体硬组织的脱矿和促进再矿化的作用。从五倍子提取物中分离纯化得到的活性单体没食子酸、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯这3种化合物在较低浓度下即可对6种口腔的致病菌生长代谢有抑制作用［7-10］。没食子酸乙酯、没食子酸甲酯及没食子酸有抑制粘性放线菌、白色念珠菌产酸和牙龈卟啉单胞菌产酸作用，同时对白色念珠菌、变异链球菌和粘性放线菌产胞外多糖也有抑制作用［11］。鞣质有抑菌作用，能与唾液富脯蛋白及细胞表面磷壁酸结合，从而对多种细菌、真菌都有明显的抑制能力［12］。鞣质对GTF具有很强的抑制作用从而影响细菌的粘附，对细菌的菌毛粘附基本无影响［13］。实验证明五倍子水提物比氟更能减少致龋菌在羟基磷灰石上定植［14］。Zou Ling等［15］的实验证明五倍子有明显的抑制釉质脱矿的作用，五倍子鞣酸GCE中分离得到的GCE、GCE-B、GCE-B1对早期釉质龋均具有再矿化作用，其再矿化主要发生在表层和表层下，五倍子再矿化的作用机制可能是鞣酸与溶液中的钙离子发生反应形成络合物，通过釉质表面微孔道渗透进龋损内部，促进钙离子沉积，从而引导部分溶解晶体增长促进了再矿化［16］。在动物试验中，初步证实了安全性［17］。

中药蜂胶是工蜂采集植物树脂等分泌物后与自身上颚腺、蜡腺等分泌物混合而成的一种固体胶状物质。苦、辛，寒。归脾、胃经，补虚弱，化浊脂，止消渴；外用解毒消肿，收敛生肌。用于体虚早衰，高脂血症，消渴；外治皮肤皲裂，烧烫伤。蜂胶中含有大量黄酮类化合物及人体必需的氨基酸和微量元素［18］。实验证明：蜂胶醇溶液和蜂胶水溶液对变形链球菌和远缘链球菌的抑菌作用很强，蜂胶醇溶液对变形链球菌和远缘链球菌最低抑菌浓度均为0.78 g/L；蜂胶醇溶液和蜂胶水溶液还具有抑制变形链球菌粘附的作用，通过抑制葡糖基转移酶的活性，抑制不溶性葡聚糖的合成。伊犁黑蜂蜂胶对致龋菌的MIC浓度低于蜂房、五倍子30%乙醇提取物、黄芩，提示蜂胶的防龋抑菌效果可能更好［19］。生物膜最低清除浓度的实验结果表明，伊犁黑蜂蜂胶能渗透单菌生物膜并杀死膜内细菌，并有效清除口腔主要致龋菌的单菌生物膜，但对于不同的菌株其作用效果具有一定差异［20］。蜂胶水提取物有防龋效果好，无牙着色和无生物毒性等优点，其防龋效果明显好于洗必泰，实验表明蜂胶在控制龋损深度方面已优于国际通用的防龋剂2%的氟化钠，在脱矿量的控制方面与2%氟化钠及0.16%的洗必泰效果相同。蜂胶含有多种抑菌活性物质，主要为酮类、酚类、挥发油及苯丙烯酸等［21］；作为纯天然的防龋制剂具有广阔的开发前景［22］。

中药厚朴是木兰科植物厚朴、凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。厚朴防龋的有效成分是厚朴酚及和厚朴酚，可影响致龋菌的生长和代谢，抑制葡糖基转移酶的活性。厚朴中的主要活性物质可有效抑制龋菌产酸，但不能抑制细菌产胞外多糖，同时对乳酸脱氢酶的活性也没有明显的影响［23］。同乌爱菊等［24］研究结果相符，对不同厚朴提取物抑菌作用比较时发现，厚朴酚对变链菌的MIC为0.01 g/L，但对大肠杆菌抑制浓度较大，长期口服含厚朴酚的制剂对肠道正常菌群来说是安全的，厚朴酚作为抗龋药物具有良好的应用前景［25］，可以抑制口腔生物膜的形成，并破坏已形成的生物膜，抑制葡糖基转移酶的活性，对牙齿硬组织的脱矿没有明显的抑制或促进作用［26-27］。

3 中药口腔护理产品现状及展望

目前中药护齿的方式主要是将其提取物添加到牙膏、漱口水、口香糖等口腔护理产品中。当前市面上畅销的含中草药成分的口腔护理产品有：添加茶多酚的纳美牙膏、添加两面针、生地黄、延胡索、青风藤、桑叶等五味中药的两面针牙膏等、日本和光堂wakodo婴幼儿茶多酚低氟可吞咽牙膏、黑人茶倍健龙井绿茶牙膏、澳洲healthy care蜂胶牙膏、日本进口Propolinse比那氏蜂胶漱口水。由于中药成分的添加受到民众广泛追捧。佳洁士草本水晶牙膏，含有金银花等，有清除牙菌斑减少及牙龈出血红肿的功效，淘宝月销总量四千件。新西兰red seal蜂胶牙膏在淘宝旗舰店七天预售了五千件，是新西兰天然牙膏销量第一。可见添加中草药成分的口腔护理产品在市面上风靡畅销，市场前景大好。药物牙膏作为控制菌斑的化学方法之一，已在口腔自我保健领域广泛应用。在牙膏中添加适宜的抗龋药物可以同时具备化学控制和机械控制的双重作用，是一种较为理想的防龋途径。细菌学上，防龋抗菌斑药物牙膏以选择性抑制致龋菌（主要是变形链球菌群）为主要作用机制；理想的抗菌斑药物牙膏应以抑菌效果好，不产生耐药性，避免菌群失调为原则［28］。以往龋病预防主要是在牙膏中加入一定浓度的氟化物（F-浓度一般以1000 ppm为标准），但对于吞咽控制发育不完善的低龄儿童，1天2次刷牙可能误吞氟0.25～0.5 mg，具有一定的潜在危险［29］。因此，寻找安全有效的天然生物制剂已成为龋病预防领域的一大研究热点。蜂胶牙膏控制菌斑形成的效果明显优于不含蜂胶的空白对照牙膏；提示使用蜂胶牙膏刷牙，能有效控制龈上菌斑形成，具有一定的防龋效果。使用蜂胶牙膏刷牙4周后，可以减少摄糖后菌斑PH的变化幅度，表明蜂胶能够通过牙膏的形式应用于口腔局部，影响菌斑产酸代谢，达到预防龋病的作用。将具有防治龋齿作用的中药提取物、有效成分添加到牙膏中，通过日常刷牙，以取得控制菌斑，预防龋病的效果，容易被普遍接受，是一种比较理想的防龋途径［30］。经湖北医学院微生物教研室动物毒性试验证明，该牙膏无毒、无副作用。膏体理化指标均符合轻工业部颁标准。厚朴防龋牙膏存样10个月后，抑菌效果仍然很好，药物性能稳定［31］，有很大的市场潜力。卢林等［32］进行茶多酚抗菌斑作用体内研究的结果表明，用0.5%茶多酚的乙醇溶液含漱后可明显减少牙菌斑在牙面的堆积，使菌斑指数下降33%。漱口水具有便于携带，使用方便的优势，对于拔牙后的人和不便刷牙的情况下，中药漱口水是一个不错的选择。复方金银花中药漱口水采用挥发油提取法制备茵陈、野菊花、金银花、细辛＋白芷药液，并通过琼脂稀释法得出各单味药液对牙龈卟啉单胞菌最低有效抑菌浓度，分别为茵陈40 mg/mL，野菊花10 mg/mL，金银花10 mg/mL，白芷＋细辛（33∶17）40 mg/mL。以对牙龈卟啉单胞菌抑菌活性、生物膜形成抑制率及对人牙龈成纤维细胞毒性为考察指标，通过均匀设计的方法，筛选出复方中药漱口水有效组分的最优配伍茵陈55 mg/mL，野菊花45 mg/mL，金银花40 mg/mL，白芷＋细辛 （33∶17） 40 mg/mL。复方金银花中药漱口水能减轻大鼠实验性牙周炎的牙龈红肿、探诊出血等炎症反应，促进牙周组织愈合［33］。中药提取物不仅可以添加到牙膏、漱口水、口香糖等常用的口腔护理产品中，还可以制作成涂膜剂，通过涂抹到牙面的方式来抑制致龋菌尤其是变异链球菌的生长和产酸，抑制GTF活性，减少葡聚糖的合成，改变唾液获得性膜表面的性质，从而减少致龋菌的黏附。复合树脂填充时，具有聚合收缩，易产生微渗漏，细菌进入生长、产酸容易造成继发龋的产生，若配合使用天然中草药型口腔护理产品或涂膜剂，可能降低继发龋的发病率。冯希平等［34］将含茶多酚的涂膜（0.078 mg/mL） 用于乳牙，观察其对乳牙的防龋作用，实验结果显示，茶多酚涂膜可使被涂布乳牙的新患龋率下降66%，并可使同口腔中其他非涂布乳牙的患龋率下降。

4 中药口腔护理产品市场调研

此次我们开展的中药口腔护理产品市场调研主要针对在校大学生，男女比例约为4∶6，总患龋率约60%。大家日常口腔清洁方式为刷牙，嚼口香糖和漱口水漱口，98%的受访者选择刷牙，约22%的受访者选择了漱口水，30%的受访者选择嚼口香糖，此外有18%的受访者也会使用牙线清洁牙齿，有洗牙习惯的受访者只有8%。所以，药物牙膏、漱口水、口香糖是年轻人防龋齿的主要方式，此类型的中药口腔护理产品市场前景广阔。关于选择口腔护理产品的标准，大部分人更看重功效，74%的受访人群关注成分，价格，品牌和口味等因素。有39%的受访者会特意挑选含有中草药成分的口腔护理产品，而日常使用的牙膏中含有中草药成分的受访者占67%，但是大部分受访者对中药成分的防龋功效并不了解，对于口腔护理产品的功效诉求，大部分人期待的效果为亮白牙齿、清新口气、消炎抗菌、预防龋齿，这些功效的研究可以作为今后相关中药护理口腔研究的重点。在调查中，我们了解到，绝大部分人愿意使用含有中草药成分的口腔护理产品，中药可以通过各种方式参与到口腔保护中，应用前景广阔。