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抑郁症针刺治疗及基于核磁共振成像技术的神经可塑性机制研究

2019-01-29

中国中医药现代远程教育 2019年11期
关键词:可塑性前额皮层

张 浩

(广州中医药大学第二临床医学院,广东 广州 510000)

1 抑郁症概述

近年流行病学调查发现,在一般群体中情感障碍类疾病的12个月患病率从3%(日本)到9%(美国)变化不等;其中抑郁障碍终生患病率高达10%~15%[1]。与全球疾病发展趋势相似,我国在当今快速发展的社会背景下,人们的生活压力日益加大、节奏加快,社会环境引起的长期慢性应激状态是诱导抑郁障碍发生的重要因素之一。世界卫生组织预计,到2020年抑郁症将成为继冠心病后的第二大疾病负担源。在中国精神障碍和自杀所占总疾病负担比例中位列第一,成为第三位的就诊原因[2]。

抑郁障碍具有高患病率、高复发率、高致残率,以及高自杀风险的特点,作为临床常见的一种类型,抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD) 一直是精神心理学界关注的焦点。常见临床症状包括:快感丧失、注意和记忆缺损、睡眠障碍、体质量下降以及自杀倾向等等。传统的抗抑郁药进入人们的视野已超过半个世纪,药物效果一般在2~4周发挥,因药物的起效慢、效应不完全而受到医患诟病。不良反应在服药后很快即可出现,导致患者自行减少药物剂量或提前中断治疗[3]。针刺干预多种疾病具有良好效果,抑郁相关病症就是其中之一。研究显示,针刺能有效缓解抑郁症状,相比于常规抗抑郁药物具有同样的疗效;针刺配合常规抗抑郁药物优于单一药物的疗效[4-5]。由于针刺疗法具有起效快、环保安全、经济成本低等特点,近年针刺治疗抑郁相关病症被越来越多人所了解和接受。

那么,为什么针刺具有抗抑郁的疗效呢?针刺抗抑郁的机制是什么?回答这些问题前,了解现有的抑郁症神经机制的研究进展显得尤为必要。

2 神经可塑性与抑郁症

神经系统具有自组织功能(Neural reorganization)。作为系统再组织的体现和固有属性,“可塑性”(Neuroplasticity)贯穿于神经系统正常发育、成熟和退化的各个过程中,它涵盖了树突重构、突触转换、神经再生、长时程抑制(LTP)、皮层功能重组等跨尺度多层次的神经动态活动。因此,除正常的脑功能外,在认识神经或精神类疾病本质时,必须对其神经可塑性的具体内涵进行准确把握[6-7]。随着抑郁症机制研究的深入,近年来神经可塑性学说已逐渐成为解释抑郁症中枢机制的主流视角,可塑性功能紊乱是抑郁障碍的基础病理机制[8]。以情绪信息加工通路为例,抑郁症情绪相关回路上突触连接受损,突触内稳态失衡,其中涉及到若干紊乱的情绪神经回路,回路之间相互关联且错综复杂[9-10]。除情绪加工异常外,抑郁及相关障碍由若干不同内表型(endophenotype) 构成[11]。从整合的角度看,抑郁症病程发展可能涉及心理病理特征和多种与之相应的可塑性改变,反映不同层级的神经活动在宏观与微观之间动态交互作用、系统失衡和再平衡往复进退的病理生理过程[12]。

抑郁症的心理行为表现与神经系统的结构、功能异常关系密切,主要涉及以下几个重要脑区:

2.1 海马(Hippocampus) 海马是抑郁症研究中最受关注的脑区,其神经解剖学和生理学特征决定了它容易受应激和抑郁的影响。在动物模型中,不同类型的应激可以造成基于海马的外显记忆损伤,该效应体现在突触可塑性及其长时程增强(Long-term potentiation,LTP)和长时程抑制 (Long-term potentiation,LTD) 的改变[13-14]。研究亦发现,应激使海马神经元树突分支减少、诱发下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA axis)亢进、下调海马的神经再生等结果[15-16]。

2.2 前额皮层(Prefrontal Cortex,PFC) 前额皮层在思考和行为调节中发挥着重要作用,是大脑高级功能的调控区域,它的结构和功能异常与抑郁症关系密切。抑郁症的脑成像研究发现,背外侧PFC(dorsalateral PFC,dlPFC)和腹内侧PFC(ventromedial PFC,vmPFC)二者的功能活动在抑郁症发展和转归的不同阶段中表现各异[17-19]。对相关递质的研究指出,前额皮层内谷胱甘肽的代谢途径是抑郁模型的重要生物标记[20],该论断跟谷氨酸盐代谢与抑郁症相关的研究结论一致[21-22]。

2.3 杏仁核(Amygdala) 在情绪控制上,尤其是作为恐惧调控的重要部位,抑郁症杏仁核的可塑性与海马和前额皮层的表现不同。后者的体积减少和活动减弱,杏仁核的体积与活动均增加[23];在应激状态下,杏仁核与海马也呈现类似的趋势:前者神经元树突的长度及其形态多样性增加、体积增大并且机体的恐惧学习行为增强,海马的表现却截然相反[13]。由此可见,应激可诱发杏仁核肥大,但是海马和前额皮层则发生萎缩。抑郁症对不同脑区塑造效应各有差别。

2.4 其它 中脑边缘多巴胺系统(Mesolimbic dopamine system)是中枢奖赏机制的解剖结构基础,腹侧被盖区(Ventral tegmental area,VTA)属于其中一个组成部分。伏核(Nucleus Accumbens,NAc),接收来自腹侧被盖区的多巴胺能神经投射,进食、性或药物成瘾等行为是其奖赏效应的体现。慢性应激可导致VTA至NAc的投射产生长时程适应现象,区域功能连接失调诱导抑郁症的发生和发展,而这部分神经回路紊乱与快感和动机缺失、精力下降等临床症状有关[24]。

3 基于核磁共振成像技术的抑郁症可塑性研究

大脑结构与功能的变化是当前抑郁症研究热点话题。磁力共振成像(MRI,Magnetic Resonance Imaging) 作为一种重要的技术手段,支持多模态神经成像,被广泛地应用于抑郁症的临床和基础研究之中。以海马为例,除了形态学检测外,区域微观结构的完整性、脑区间的连接关系、血流灌注量以及代谢物浓度等指标可以通过不同MRI模块测量[25]。多模态技术可以观测多种神经理化特征,主要包括两个方面:

3.1 结构相

3.1.1 体积测定 在临床脑成像研究中,多数文献报告海马体积减小、侧脑室体积增大,结论基本一致[26-27]。其余区域例如前额叶、背内侧前额叶、眶额、扣带回等体积减小,亦见报道[25,28-29]。由于抑郁症模型的异质性受造模方法影响,动物MRI研究发现了不同的行为表型和脑成像系数。分析脑成像结果时,需要考虑造模方法与抑郁症亚型的关系。以海马体积改变为例,相比于抑郁样行为,有研究提出海马体积与焦虑样行为关系更直接[30]。

3.1.2 弥散成像 弥散张量成像(DTI) 和弥散峰度成像(DKI)可以通过测量水分子的扩散运动检测脑白质的细微结构[31]。其中,FA值(Fractional Anisotropy,各向异性分数)是一项用以测量白质完整性与纤维方向性的指标。临床发现抑郁障碍患者的额叶、颞叶、扣带回、杏仁核、胼胝体等部的FA值降低,该结果受到动物研究的支持[32]。迄今,虽然DKI技术在临床研究中并未广泛应用,但DTI和DKI正逐步运用在抑郁症动物模型上。有研究推断动物模型的双侧额叶、海马、下丘脑、尾状核及胼胝体的平均弥散系数下降,与细胞膜密度下降或组织退化有关[33],尾状核的DKI反映了个体的应激易感性。

3.2 功能相

3.2.1 磁共振波谱分析 传统的生化技术采用离体检测的方式来测量微观生物特征。相比之下,磁共振波谱分析(MRS,Magnetic resonance spectroscopy) 可用于在体组织,直接检测各种生物分子的浓度[34]。动物和临床MRS研究发现,抑郁症前额叶皮层中谷氨酸/谷氨酸盐信号减弱[35];相较于非易感者,易感者的海马区谷氨酸信号减弱[36-37]。关于其它代谢物的报道结果并不一致,可能由于测量的亚区、病程、病症亚型、干预措施有关[38]。

3.2.2 静息态功能磁共振 静息态功能磁共振(Resting-State Functional MRI,rs-fMRI) 通过测量清醒状态下静息机体的大脑血流特征来研究其活动。研究发现抑郁患者的前额背外侧皮层激活量减少、眶额与前扣带回膝下部皮层基线水平增加[39-40]。动物研究报告不同模型呈相似发现,边缘系统、海马、脑岛和颞叶BOLD信号增强[41]。

默认模式网络(Default Mode Network,DMN) 是一系列相互连接的脑区,它们彼此间的活动高度相关,并区别于大脑其它网络。DMN一般在清醒安静状态下激活,此时人的注意力不集中在外部世界[42]。有研究认为,抑郁症患者DMN与前扣带回膝下部和背外侧前额皮层连接增强,是抑郁症情绪功能失调的特异性功能表征[43-44]。

值得强调的是,动物模型的MRI研究对临床脑成像结果具有重要的补充作用:配合脑成像结果,再运用在体或离体技术手段观察相应脑区的分子或细胞层次的变化,二者相互印证或补充[41],从而进一步加快抑郁症治疗手段的研发和策略的制定。

4 针刺抗抑郁机制的研究展望

在针刺抗抑郁的机制研究方面,大部分观察动物模型的针刺效应,主要着眼于动物行为学、与应激相关的中枢或外周活性物的反应。例如,针刺有效逆转模型大鼠旷场实验(OFT)抑郁样行为、降低海马异常的谷氨酸盐(Glu) 含量[45],增强AMPA受体亚基和突触相关蛋白GLUR、p-GLUR等的表达[46];针刺干预亦可逆转神经营养因子BDNF、胶质细胞胶质纤维酸性蛋白(GFAP)等神经可塑性的关键生物学标记物及其mRNA的异常表达,修复异常的胶质细胞形态,使数目恢复至正常水平[47-48]。目前,针刺治疗抑郁症的临床机制研究处于起步阶段,采用MRI技术的报道数量更是有限,针刺效应的脑成像及其神经机制的观察和讨论已然落后于抑郁症及常规干预手段的研究前沿。

随着针刺治疗抑郁症进入临床视野,针刺效应背后的机制研究逐渐成为科研工作者的共同需求。针刺抗抑郁效应背后的机制错综复杂,解释针刺效应需要统筹神经生化、神经内分泌、脑成像等多个学科的视角,综合运用多种技术实施观察,而核磁共振技术势必成为其神经机制研究的重要抓手[49-50]。可预见随着脑科学与技术不断地进步和创新,磁共振成像将会逐步拓宽针刺效应的脑可塑性机制的认识,推动针刺及中医现代化事业向更高水平发展。

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