颈动脉支架置入术对颈动脉狭窄所致脑白质疏松与认知功能改变的影响

周琳，沈敏慧，孙茂军，王斌达，唐维国

（温州医科大学附属舟山医院 神经内科，浙江 舟山 316004）

脑白质疏松症（leukoaraiosis，LA）由HACHINSKI等[1]作为放射学术语最先被提出，可致认知、运动、精神障碍，严重时影响日常生活[2-3]， 发生率高，但确切的发病机制尚不明确。目前多认为LA是脑小血管病[4-5]，但也有研究表明大动脉粥样硬化可致LA[6]。认知损害可表现为记忆、语言、计算、执行功能、定向等能力减退，甚至痴呆。有研究表明，颈动脉狭窄是造成认知损害的重要因素[7]。脑小血管病理论中，血管硬化、闭塞的治疗方式有限，但如果大动脉狭窄也是LA与认知损害的危险因素，那么通过颈动脉支架置入（carotid artery stenting，CAS）等手段解除颈动脉狭窄即可获益。为明确两者之间有无相关性，我们进行了此项研究。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年8月至2017年8月在温州医科大学附属舟山医院神经内科住院，检查确诊颈动脉狭窄大于70%的患者共44例。按患者的治疗意愿分为支架组22例和对照组22例。支架组患者顺利完成CAS术，术后残余狭窄小于30%，术后6个月内长期服用阿司匹林肠溶片100 mg/d联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d治疗。对照组患者拒绝CAS而选择药物保守治疗，服用阿司匹林肠溶片100 mg/d或硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d治疗6个月。纳入标准：①年龄50～80岁；②DSA检查提示颈动脉狭窄＞70%；③头颅MRI提示LA；④住院期间能配合完成相关检查。排除标准：①合并颈动脉以外的脑血管显著狭窄（≥50%）；②合并有其他可引起中枢神经损伤的疾病或既往病史，如颅内肿瘤、感染、CO中毒、脑积水、放射性脑病、脑白质营养不良、中枢神经脱髓鞘疾病、中枢神经系统变性疾病等；③MMSE量表评估提示痴呆，但缺血指数量表≤4分，或可诊断为阿尔茨海默病及其他痴呆；④有严重的心、肝、肾功能不全或精神障碍；⑤无法配合完成相关检查。本研究经舟山医院伦理委员会审核批准，所有入组患者签署知情同意书。

1.2 评价指标

1.2.1 临床资料：记录患者的姓名、性别、出生年月、学历、既往病史（高血压病、糖尿病、脑卒中史）、吸烟史、饮酒史、身高、体质量、血压。住院期间完成相关检查，包括总胆固醇、总甘油三酯、LDLC、HDL-C、空腹血糖、同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）、糖化血红蛋白、颈动脉B超、颈动脉增强MRA或CTA、DSA、MMSE、韦氏成人智力量表-中国版（Wechsler adult intelligence scale-RC，WAISRC）等。治疗后1个月复查MMSE及WAIS-RC。治疗后6个月复查头颅MRI、MMSE、WAIS-RC、颈动脉增强MRA、CTA或DSA。

1.2.2 血管狭窄评估：所有患者均接受DSA检查（荷兰Philips Xper FD20平板血管造影系统，造影剂选用碘海醇注射液），局部浸润麻醉下穿刺股动脉，将造影导管超选至目标血管，并进行多角度造影，判断血管有无狭窄及狭窄程度。狭窄率（%）=[（狭窄远端正常直径-狭窄段最窄直径）/狭窄远端正常直径]×100%。狭窄程度的分级采用北美症状性颈动脉内膜切除术试验（North American Symptomatic Carotid Endar-terectomy Trial，NASCET）标准[8]：轻度狭窄（狭窄率＜50%），中度狭窄（狭窄率为50%～69%），重度狭窄（狭窄率≥70%）。

1.2.3 LA评估：所有患者均于治疗前及治疗后6个月行头颅MRI（西门子Magnetom Avanto 1.5T）检查，扫描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、ADC。层厚5 mm。采用MRIcro软件计算LA体积。首先将MRI图像导入软件，根据各横断面上图像的异常信号灶，设定一个阈值，使其包括所有的LA病灶，保存图像，此为第1个感兴趣区域（regions of interests， ROIs）；根据专业知识人工标注出各横断面上的实际LA病灶区域，保存图像，此为第2个ROIs。同时打开这2个图像，重叠部分即为实际LA病灶，最后计算体积。由1名副主任以上职称的神经内科医师对所有患者治疗前后的MRI图像进行标注（评价者对患者信息及治疗结果不知情，所有图像顺序打乱），分别进行2次独立评分，结果取2次均值。若2次结果差异较大时，由第2名副主任以上职称医师加入，再进行分析、讨论，协商后重新计算。

1.2.4 认知功能评估：分别于治疗前、治疗后1个月、6个月行MMSE、WAIS-RC评估并比较。

1.3 治疗方案 患者术前至少3 d开始抗血小板聚集治疗（口服阿司匹林肠溶片300 mg/d联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d），支架组CAS后口服阿司匹林肠溶片100 mg/d联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d。对照组接受DSA后口服阿司匹林肠溶片100 mg/d或硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d长期治疗。

1.4 随访结果 2组患者均长期规律用药，均于治疗前、治疗后6个月完成头颅MRI检查；治疗前、治疗后1个月、6个月完成MMSE测验；支架组中除3例患者因教育水平过低，无法配合完成WAIS-RC测验外，其余均完成WAIS-RC测验。CAS术后6个月复查DSA或颈动脉增强MRA、CTA，均提示狭窄率小于50%。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS18.0统计软件进行分析。计量资料若符合正态分布，以±s表示，2组间比较采用两独立样本t检验，重复测量资料的比较采用方差分析，偏态分布以M（P25，P75）表示，2组间比较采用秩和检验。计数资料用百分比表示，2组比较采用χ2检验。变量间相关分析，若符合正态分布，采用Pearson相关性检验，若为非正态分布资料，采用Spearman秩相关检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 支架组及对照组临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 支架组和对照组临床资料比较（每组22例）

2.2 LA体积与各因素的相关性 治疗前LA体积与颈动脉狭窄程度、年龄、高血压、糖尿病、脑卒中史、吸烟史、Hcy、糖化血红蛋白、LDL-C呈正相关（P＜ 0.05）；与叶酸、维生素B12呈负相关（P＜0.05），见表2。应用偏相关分析，控制其他因素后，LA体积仍与颈动脉狭窄程度相关（r=0.473，P=0.005）。

2.3 MMSE得分与各因素的相关性 MMSE得分与治疗前LA体积、颈动脉狭窄程度、年龄呈负相关（P＜0.05），与受教育年限呈正相关（P＜0.05），见表3。应用偏相关分析，控制其他因素后，MMSE得分仍与颈动脉狭窄程度相关（r=-0.330，P=0.033）。

2.4 治疗前后LA、MMSE变化 支架组与对照组相比，治疗后1个月与治疗前MMSE得分变化差异无统计学意义（P=0.781）；治疗后6个月，支架组MMSE得分、LA体积改善量均较对照组明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 支架植入前后WAIS-RC得分变化 术后1个月与术前相比，言语量表总分、操作量表总分、总量表分、言语智商、全智商均较术前明显改善（P＜0.05），但操作智商与术前相比差异无统计学意义 （P＞0.05）；术后6个月各量表分及相应的智商值均较术前明显改善（P＜0.05），见表5。术后1个月与术前相比，WAIS-RC各项因子中，数字广度、数字符号及木块图均较前有改善（P＜0.05），余各项手术前后差异无统计学意义（P＞0.05）。术后6个月与术前相比，算术、数字广度、数字符号、木块图测试得分均较术前有显著改善（P＜0.05），见表6。

3 讨论

3.1 CAS与LA的关系 本研究结果显示，治疗前LA体积与颈动脉狭窄程度密切相关，这与DEMIRTAS 等[9]的结果一致，他们通过年龄相关的白质改变量表[10]评估LA的严重程度，颈动脉增强CTA评估颈动脉狭窄情况，结果发现颈动脉狭窄程度与LA的发生及严重程度呈正相关。目前认为，LA的发生与病理性的血管改变所致的脑白质血液供应不足有关，长期慢性缺血缺氧是导致LA发生发展的主要原因[11]。大脑半球深部白质的血液供应主要来自一些小的穿通动脉，其为终末动脉，没有分支，缺少侧枝循环，同时侧脑室旁白质位于血管分布的分水岭区，其解剖结构基础决定了该区组织对缺血极为敏感[12-13]。在颈动脉狭窄导致长期缺血的基础上，若局部或全身血流动力学出现异常改变时，这些部位常最先出现缺血、坏死，导致不可逆的损伤。颈动脉系统为脑部的主要供血系统，颈动脉狭窄会直接导致脑部血流灌注减少，脑血流速度减慢，甚至血供中断[14]。

表2 治疗前LA病灶体积与各因素的相关性分析

表4 支架组和对照组治疗前后LA与MMSE差值比较（每组22例）

表3 治疗前MMSE得分与各因素的相关性分析

本研究结果表明，治疗后6个月支架组LA体积减少量明显高于对照组，提示CAS解除颈动脉狭窄后，相应血管血流恢复，脑组织血供改善，缺血缺氧状态被纠正，LA病灶亦得到改善，且疗效优于单纯药物治疗。

3.2 CAS与认知功能变化的关系 本研究结果显示，在控制其他危险因素后，治疗前MMSE得分与治疗前LA体积、颈动脉狭窄程度仍相关，MMSE可反映被检者的总体认知功能，提示颈动脉狭窄与认知功能障碍密切相关，且狭窄程度越重，损害越明显。这与LI等[15]的研究结果一致。此类患者出现认知功能障碍可能与颈动脉粥样硬化狭窄所致的栓塞和狭窄远端的慢性或间歇性低灌注有关：①颈动脉粥样斑块脱落阻塞认知功能区血管，认知功能即会受到影响；②颈动脉狭窄导致脑组织长期慢性低灌注，使相应脑组织能量代谢障碍，脑部神经元退化、萎缩，各传导束之间的精细连接被破坏，传导环路受损，功能联系被切断，并且缺血使海马胆碱能神经元细胞功能障碍，正常神经递质产生及传递受阻，从而影响认知功能[16]；③颈动脉狭窄还可导致LA，继而对认知功能产生影响[2-3，17]。

表5 支架植入前后WAIS-RC量表分及对应智商值比较（n=22，±s）

表5 支架植入前后WAIS-RC量表分及对应智商值比较（n=22，±s）

与术前比：aP＜0.05

指标 术前 术后1个月 术后6个月言语量表总分 46.05±12.06 46.47±11.79a 48.58±10.97a操作量表总分 28.89± 5.92 29.74± 5.81a 31.63± 5.81a总量表分 74.95±16.78 76.26±16.79a 80.21±16.31a言语智商 91.21±10.74 91.58±10.56a 93.68± 9.83a操作智商 89.11± 5.50 89.58± 6.38 91.84± 6.39a全智商 89.63± 8.09 90.37± 8.12a 92.84± 7.91a

表6 支架植入前后WAIS-RC各项因子得分情况比较（n=22，±s）

表6 支架植入前后WAIS-RC各项因子得分情况比较（n=22，±s）

与术前比：aP＜0.05

指标 术前 术后1个月 术后6个月知识 7.79±2.12 7.84±2.22 7.89±2.16领悟 8.79±2.30 8.84±2.24 8.89±2.18算术 6.26±2.64 6.37±2.48 7.05±2.25a相似性 8.95±1.43 8.95±1.43 9.00±1.37数字广度 5.16±1.83 5.42±1.68a 6.63±1.50a词汇 9.11±2.33 9.11±2.33 9.16±2.24数字符号 7.05±1.47 7.37±1.34a 8.63±1.46a填图 7.79±1.23 7.84±1.30 7.89±1.24木块图 3.68±0.82 4.05±0.91a 4.53±0.96a图片排列 6.42±1.35 6.47±1.43 6.53±1.43图形拼凑 3.95±1.55 4.00±1.49 4.05±1.58

颈动脉狭窄所致的血管性认知功能障碍，与阿尔茨海默病等神经变性疾病所致的认知功能障碍相比具有可预防性和可治疗性。因此，早期干预、解除血管狭窄尤为必要。CAS作为颈动脉狭窄血运重建的一种重要方式，能有效解除颈动脉狭窄。认知功能变化是颈动脉狭窄治疗效果的重要评价指标之一[18]。本研究结果显示，CAS术后患者LA及MMSE得分改善均较单纯药物治疗组明显，且随时间延长，MMSE得分改善越明显。这与LATTANZI等[19]的研究结果一致。

CAS改善认知功能的机制一定程度上与局部血供的改善有关。CAS术后，颈动脉狭窄解除引起的灌注恢复可改善长期慢性低灌注状态所致的认知功能障碍[20]。因为脑组织血液灌注增加，存活的神经元功能恢复，ATP合成增多，能量供应得到保证，能量依赖性蛋白的代谢与功能亦随之恢复；同时血液循环得到改善，代谢过程中产生的氧自由基、兴奋性氨基酸得以清除，减轻了有害物质滞留所致的细胞毒性损害[21-22]。脑血供改善后，与认知功能密切相关的海马、额颞叶功能亦恢复，认知功能相应改善[23]。同时，脑血流的恢复，阻止了LA的进一步进展，减轻了对认知功能的损害[24]。此外，CAS术后缺血性卒中的发生率降低，血管性认知障碍的发生率亦随之降低[25]。

在本研究中，MMSE检查提示支架组、对照组认知功能改善有差异，但MMSE仅能体现被检者的总体认知功能改善，为了解患者植入颈动脉支架后认知功能的哪些方面发生了改变，本研究进行了WAISRC测验，从11个子测验全面评估患者的认知功能。本研究结果显示，接受CAS治疗后，WAIS-RC得分较术前明显改善，尤其是术后6个月与术前相比。主要体现在言语量表中的算术、数字广度测验，及操作量表中的数字符号、木块图测验，且随着时间的延长，改善越明显。其中，算术测验主要测试被检者的心算能力、注意集中能力和工作记忆；数字广度测试即刻记忆力、注意力；数字符号测试视觉-运动的协调能力、执行能力及速度；木块图测试空间理解、构建能力和视觉分析能力。提示CAS可改善患者的记忆力、注意力、视空间能力、执行能力。但知识、领悟、相似性、词汇测验无明显改善，提示CAS后语言能力改善不明显；图画填充、图片排列、图片拼凑测验亦无明显改善，提示CAS后想象力、抽象力、逻辑思维能力改善不明显。这与目前已有的部分研究结果一致[26]。

综上所述，颈动脉狭窄与LA、认知功能密切相关，狭窄程度越重，LA体积越大，认知障碍越明显。严重者可发展为残疾、痴呆、精神障碍，而CAS可改善颈动脉狭窄患者的LA与认知功能，创伤小，疗效亦优于单纯药物治疗。因此，在临床工作中，对于严重的颈动脉狭窄患者应积极行CAS治疗，早期干预，延缓LA进展，降低致残率，预防痴呆的发生，提高患者的生活质量，减轻社会、医疗负担。