脑转移瘤的伽马刀治疗新进展*

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中国人民解放军南部战区总医院神经外科(广东广州 510010)

脑转移瘤(brain metastasis)患者的管理及治疗方式正快速变革，面临着优化管理及使患者获益最大化、伤害最小化的挑战，全脑放射治疗已不再是脑转移瘤治疗的全球标准，放射外科精准的治疗方式、明确的治疗效果，更能保护患者的认知功能及生存质量。

1 概述

脑转移瘤是指原发于其他部位的肿瘤转移至颅内。总体上，脑转移瘤不如其他部位脏器转移常见，但随着诊断技术提高、环境污染、肿瘤年轻化及社会老龄化加速，脑转移瘤发病率呈逐渐上升趋势。尤其某些恶性肿瘤，如肺癌、乳腺癌等，颅内转移发生率更高。脑转移严重损害患者生存质量，致死率高，近年来呈年轻化趋势。值得一提的是，近年来立体定向放射外科(SRS)发展迅猛，改变以往必须开颅切除肿瘤及全脑放疗(WBRT)的传统观念，在治疗脑转移瘤方面取得明显进展。因此提高对恶性肿瘤脑转移的认识，探索积极有效的个体化治疗方案，对延长生命和提高生存质量具有重要意义[1]。

2 立体定向放射外科

2.1 SRS治疗罕见病理类型脑转移瘤的临床疗效 与外科手术相比，SRS为微创治疗，手术相关死亡、出血，放射性坏死等并发症少见；且单发脑转移瘤大多实体性、体积较小，形状规则，边界清晰，多发转移瘤体积小、散在，以上特点均为SRS治疗的良好适应证。大多数转移瘤对单次大剂量定向照射反应良好。既往临床研究多基于非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌脑转移瘤，结果均提示SRS作为联合治疗和(或)单独治疗存在良好的局部控制率及延长无瘤进展期，但较少研究验证对罕见病理类型脑转移瘤SRS治疗有效。膀胱癌的发病率相对较低，膀胱癌脑转移为转移瘤中较少的一类，发病率1%～2%，鲜有SRS对膀胱癌脑转移瘤治疗的报道，Wake Forest大学医学院报道原发性膀胱瘤的伽马刀治疗，该研究显示：新诊断后的原发性膀胱瘤中位生存期4个月，SRS中位处方剂量19 Gy，治疗后6个月与1年局部复发率为21%和30%，1年内生存率无法统计，结果显示手术及SRS均可获益，适合手术切除的患者同样存在SRS获益[2]。

2.2 SRS对于大型转移瘤的治疗策略 肿瘤最大径≥2～4 cm，或者体积≥4～15 cm3定义为大型转移瘤，单纯使用放射外科治疗存在挑战性，局部控制率为37%～62%，根据放射生物学原理，大体积及高剂量的射线作用，术后局部水肿反应明显。临床常用剂量分割治疗，以降低治疗反应。除此以外还有学者提出剂量叠加(dose-dense)2个阶段治疗(2-SSRS)，中位第一、第二阶段的SSRS的平均处方剂量为15 Gy，间隔34 d，对于中位体积4 cm3的肿瘤，治疗后6个月局部累计进展率为12%～14%，局部控制率为88%，治疗后6个月和12个月总生存率为(65±7)%和(49±8)%，笔者提出一个观点：两个阶段的照射中第二阶段肿瘤受照射体积减少(67%患者体积缩小30%)，实际上能实现更好的肿瘤覆盖，正常脑组织接受剂量减少，提高局部控制率及降低相关的放射性水肿、认知功能异常等放射反应。该研究提示2个阶段放射外科治疗可行，但与剂量分割等方法的对比仍需进一步研究验证[3]。

2.3 复发脑转移瘤的再次伽马刀治疗 脑转移瘤的治疗应为个体化及综合治疗，伽马刀放射外科对肿瘤有较高的局部控制率，但临床仍有部分患者原位复发，对复发转移瘤的治疗存在争议，现有研究纳入114例患者共176处复发脑转移瘤病灶，SRS后再次接受SRS治疗的肿瘤局部控制率为53.5%，中位生存期229 d，无进展生存期383 d，总生存期404 d。该研究表明，与肿瘤较好的控制率相关的预后因素为肿瘤照射的处方剂量16 Gy、肿瘤直径小于4 cm(P=0.001)。研究得出结论，再次治疗的复发转移瘤的局部控制率较首次低， 然而，小的肿瘤体积及高的处方剂量仍与肿瘤的局部控制率相关[4]。复发脑转移瘤再次SRS是可行的，但仍需要进一步的研究来探索不同的剂量分级治疗下的有效性和安全性， 尤其是黑色素瘤脑转移或较大的转移灶[5]。

3 开颅手术对于脑转移瘤的作用

随着SRS治疗的精准性提高及循证医学证据增高，现在手术治疗的目的发生了变化，除了作为大体积肿瘤颅内减压的手段，还可作为确定转移瘤病理(主要为颅内转移灶病理发生变化及无原发病灶的病例)的诊断手段，同时也作为联合SRS治疗的综合手段。 一般认为原发病灶与颅内转移灶病理基本相同，但临床也存在转移灶病理类型发生改变的现象， 一项研究对86例患者进行切除标本全基因组分析，发现颅内转移灶可发生变异， 与原发病灶生物学特性可能迥异，提示转移灶与原发病灶可以存在病理学差异， 因此手术或活检作为获取原发病灶及转移瘤病理的途径有其必要性， 并且可作为指导分子靶向药物的研发和精准治疗[6]。

关于单纯手术治疗对转移瘤的作用，有报道指出，经大宗病例随访，肿瘤控制率达90%，可以延长患者寿命和提高生存质量[7]。 对于多发脑转移瘤，手术作用较局限，仅限于获取病理或减轻占位效应。近年来，多项研究对比SRS和神经外科手术治疗效果，总体上，放射外科可能为最佳选择。

4 SRS结合WBRT

多年来 WBRT 一直是脑转移瘤的主要治疗方法。 即使是现在，WBRT 在脑转移瘤的治疗中也起着非常重要的作用。 比如外科切除或者 SRS 不可行、联合 SRS 或手术预防复发以及作为复发患者的挽救治疗。肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 9508研究将 333 例 1～3 个脑转移瘤的患者随机分为 WBRT 组和 WBRT+SRS 组。尽管没有排除一些不适合 SRS 治疗的大体积转移瘤患者(3～4 cm3)，仍然发现单发脑转移瘤患者联合治疗组有显著的生存获益(6.5 个月和 4.9 个月，P=0.04)，但是 2～3 个转移瘤患者并没有从联合治疗中获得生存期的延长[8]。

脑转移治疗后生活质量试验(QUARTZ) 研究共纳入英国69所及澳大利亚3所肿瘤中心的538例、不适合手术或立体定向放疗的非小细胞肺癌脑转移患者。入组患者按1∶1 随机予以含地塞米松的最佳支持治疗(OSC)联合WBRT或单独OSC。评估指标为生命质量调整年(QALY)[9]。研究得出结论，WBRT与地塞米松联合治疗对生存质量的改善并不优于一般支持治疗； 肿瘤个体化治疗的今天，WBRT应该分层实施。

总的来说，那些一般状态较好的实体转移瘤患者行外科切除 +WBRT 或者 SRS 比单纯行 WBRT 的预后更好。但是很多患者不适合行手术切除，比如肿瘤位于功能区，全身广泛转移或者其他原因。 全脑放疗是这些患者的主要治疗措施。但WBRT对认知功能及生存质量影响较大，如果患者病情进展且体力状态很差，无有效治疗选择时选择WBRT作为姑息治疗。应用WBRT后的患者也可以考虑再程放疗，前提是患者初次放疗效果较好[10]。

5 SRS对认知功能的影响

安德森肿瘤中心研究对10个及以上脑转移瘤患者进行WBRT或 SRS的放射生物学效应进行了比较。结果发现对于大于10个脑转移瘤，SRS比WBRT对肿瘤生物有效剂量高2～3倍，对正常神经组织低80%～90%以上，正常组织接受的放射总剂量与肿瘤总体积有关，与肿瘤个数无关。SRS疗效更佳，较WBRT毒副作用小。

我医院伽马刀治疗研究中心比较了单纯伽马刀治疗组与伽马刀联合全脑放疗组对认知功能及生存质量的影响。 结果显示，与单纯伽马刀治疗相比，联合应用WBRT后，肿瘤局部控制率及1年生存率未见明显差异。持续随访表明与SRS联合WBRT治疗相比，单纯SRS对术后患者的认知功能影响较小，并改善患者的生存质量[11]。

6 影响伽马刀治疗脑转移瘤预后的因素

脑转移瘤是全身疾病的局部表现，属于恶性肿瘤的中晚期，治疗效果必然与患者的全身情况、重要系统器官功能有密切关系。RTOG独立递归分级指数(RPA)分级越高，预后越差。颅内转移灶数目及体积对精确放疗疗效影响更为明显，有学者报道，转移瘤体积小于7 cm3的患者更能从SRS或WBRT+SRS的联合治疗中获益，转移瘤体积小的中位生存期明显提高。此外原发肿瘤的病理类型亦对预后有着重要影响。伽马刀治疗脑转移瘤近期疗效与治疗前KPS评分、是否累及颅内重要部位、原发灶与脑转移瘤是否同期发现等有关。日本Toru等对2 645例脑转移瘤患者长达15年回顾性随访研究。并研究 5大预后因素(数目、KPS评分、脑脊液播散、总体积、数量)对预后影响。发现SRS治疗良好适应证有：(1)转移瘤最大体积≤10 cm3;(2)KPS评分≥70分;(3)影像学无脑脊液播散证据;(4)总体积≤15 cm3;(5)总数量≤10个[12]。

7 前景及展望

7.1 美国国立综合癌症网络(NCCN)脑转移瘤治疗策略的变化 随着科技进步，伽马刀计划系统和治疗系统不断更新完善，使得临床治疗精度和安全性得到极大提高， 而且扩大了临床治疗的适应证。精准医学及个体化治疗已经深入人心。 精确SRS已经成为脑转移瘤治疗领域的主要治疗手段之一，甚至已经成为某些颅脑疾病的主要治疗手段。但伽马刀治疗仍需回答更多的疑惑及问题，如最适合单纯伽马刀治疗的转移瘤数量、伽马刀治疗可重复的次数、何种类型的患者联合WBRT治疗更佳、转移瘤直径及病理类型对治疗效果的影响等问题仍需进一步研究与探讨[13-14]。

分析近3年NCCN 指南变化看转移瘤治疗策略变迁，2015—2016年：建议将单独SRS治疗放在了比SRS+WBRT更重要的位置；删除SRS+WBRT作为单发脑转移瘤一类推荐的内容。2016—2017年：指南建议术后辅助治疗选择由WBRT或SRS修改为优先选择SRS；不再推荐SRS+WBRT的联合治疗模式；初始治疗由选择WBRT和(或)SRS修改为优先选择SRS。另外对于>3个的脑多发转移瘤近3年的指南一直推荐WBRT或SRS治疗。对于体能状况较好及肿瘤总体积较小的多发脑转移瘤患者指南根据JLGK0901研究推荐可首先考虑SRS治疗。

7.2 建立脑转移瘤WBRT新治疗规范 放射外科推迟WBRT的应用。结合前期的多项研究，多发转移瘤的体积而非个数影响其预后，多发转移瘤可选择SRS而非过早予以WBRT干预，能有较好的神经保护作用且提高生存质量，且SRS治疗后局部复发的再次治疗可临床获益；因此，WBRT作为脑膜转移后联合靶向治疗的选择。WBRT筛选潜在获益患者：有较好的体能状态、对颅外病灶采用积极的治疗手段，同时伴有多发脑转移且因邻近关键结构而不能采用放射外科治疗，或者不适于手术切除的大病灶。脑转移瘤患者的管理及治疗方式正快速变革，面临着优化管理及使患者利益最大化、伤害最小化的挑战，WBRT已不再是脑转移瘤的全球标准，放射外科较WBRT更能保护患者认知功能及生存质量[15]。