利塞膦酸钠联合中药对老年女性髋骨骨折的影响研究*

贾 辉

郑州大学附属洛阳中心医院 (洛阳 471003)

骨质疏松被定义为是一种骨骼系统疾患，特征为骨强度降低并且伴随较高的骨折风险，在绝经后的中老年女性人群中较为常见[1-2]。治疗骨质疏松的主要目的为防止骨折的发生，在所有骨折类型中髋骨骨折对患者生存率、生活质量及医疗成本的影响最为显著。除性别、年龄、骨密度(BMD)外既往骨折病史亦是新发骨折的危险因素，特别对于已发生单侧髋骨骨折的患者，由于担心骨折复发而行走过程中使得对侧髋骨过度负重，从而对侧髋骨骨折风险显著升高[3-4]。利塞膦酸盐是一种双膦酸盐，通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收和骨转换，目前有临床证据显示其能够增加BMD，并且有效预防脊柱及髋部骨折[5]。除此以外，中医在治疗骨质疏松方面亦积累了大量的经验，因此本文中通过前瞻性队列研究旨在探究利塞膦酸盐联合中药汤剂对已发单侧髋骨骨折患者的相关影响，以为临床的诊疗有一定的借鉴意义。

资料与方法

1 一般资料 研究时间段为2011年12月至2014年12月，最终结束时间为2017年12月；研究对象为此时间段内至我院住院部就诊并行手术治疗的单侧髋骨骨折的老年女性患者，总计纳入150例为研究对象，平均年龄为(80.8±7.0岁)，按照随机数字表法将其分为对照组与干预组，分别75例。对照组内平均年龄为(79.6±6.4)岁；受伤原因中意外摔倒54例，车祸18例，其他3例。观察组内患者平均年龄(81.7±7.4)岁；受伤原因中意外摔倒48例，车祸22例，其他5例。经比较两组研究对象在年龄、病情等方面无显著性差异，具有可比性。本研究所有内容及操作均经患者本人及家属知情同意。

纳入标准：①所有患者经临床诊断标准均明确诊断为“骨质疏松症”；②神志清楚能够配合正常的诊疗活动。排除标准包括：①双侧髋骨骨折；②非原发性骨质疏松症；③存在髋关节的其他病变；④病理性骨折患者；⑤出院后死亡或失访。

2 治疗方法 对照组患者离院后仅给予康复与功能锻炼指导，同时服用维生素D等常规不改试剂，干预组则在相同的基础上每日清晨口服利塞膦酸盐(国药准字H20080119)2.5 mg，同时联合补肾健骨中药汤剂治疗，后者的主要成分为熟地黄20 g，淫羊藿15 g，鹿角胶、丹参、淮山药各12 g，骨碎补、牛膝、龟板胶、黄芪、阿胶各10 g，枸杞8 g，乳香5 g，同时根据患者具体的症状随症加减，每日水煎1次，取药汁300 ml，口服，5 d为1个疗程，疗程间间隔2 d持续服用。

3 变量采集及终止标准 采集的变量包括性别、年龄、身高、体重及体重指数(BMI)、是否患有骨质疏松症、是否存在脊柱椎体骨折，髋骨骨折受伤时间、住院诊疗相关内容资料，出院时的药物继续治疗及相关并发症、骨密度及可能的门诊随访等。研究终止的标准包括：①未坚持随访；②拒绝继续治疗；③自行停药或改服其他药物治疗；④对照组患者离院后服用二膦酸盐药物治疗；⑤发生严重不良事件。在终止时间点对患者的骨折情况进行客观评价，单独评价终止患者研究时间段内的对侧髋骨骨折的情况(通过X线及CT检查诊断的任何形式的骨折)。

结果

1 两组患者合并症及独立性评价 见表1。总计172例患者因单侧髋骨骨折接受手术治疗，81名患者出院后自首次门诊随访时服用利塞膦酸盐及补肾健骨汤治疗，最终干预组与对照组内分别6例与16例患者因失访而排除，剩余150例(干预组75例，对照组75例)满足要求而纳入分析。干预组患者出院时平均年龄为(80.8±7.5)岁，平均BMI为(20.7±3.55) kg/m2，对照组患者相应的数据分别为(81.5±8.2)岁、(20.88±3.54)kg/m2；患者髋骨骨折的部位主要为为内侧(47.3%)或外侧(52.0%)，最常采用的治疗方法为复位及内固定(62.0%) 。

表1 两组患者合并症及独立性评价比较[例(%)]

出院时的并发症统计分析中显示两组研究对象在心血管疾患、高脂血症及智力低下方面存在显著性差异，干预组与对照组分别为28.0%和6.0%(P=0.017)、13.3%和9.3%(P=0.048)、16.4%和40.0%(P=0.003)；离院后除利塞膦酸盐外其他关于骨质疏松症的药物治疗组间无显著性差异，干预组内的独立性评分显著高于对照组(P=0.014)。

2 两组患者对侧髋骨骨折评价 见表2。研究起始评估患者腰椎L2～L4节段的骨矿物质密度(BMD)，干预组与对照组分别为0.7205±0.1814(g/cm2)、0.6852±0.1622 (g/cm2)，无显著性差异(P=0.125)；干预组内绝大多数患者在整个研究过程中依从性超过90%，为高度依从性。对侧髋骨骨折评价分析显示干预组与对照组对侧髋骨骨折的病例分别为3例与18例，随访36个月时间段内两组发生几率分别为4.0%与24.0%(P=0.008,log-rank检验)；单变量分析风险比为0.30，表明利塞膦酸盐组患者发生对侧髋骨骨折的风险降低70.0%。对患者年龄、BMI及人口因素等进行多因素分析，以组间的显著性差异作为解释变量，调整后的风险比为0.224，亦提示干预组内患者发生另一侧髋骨骨折的风险显著降低(P=0.009)。

表2 两组患者组间单变量及多变量分析统计

3 两组患者临床不良事件统计 干预组14例患者(18.6%，22次)及对照组19例患者(25.3%，38次)发生不良事件，其中两组患者中分别8例(10.7%)、12例(16.0%)较为严重，但组间无显著性差异；利塞膦酸盐组最常见的不良事件为胃肠道疾病(6例，8.0%)显著高于对照组(1例，1.3%),差异具有统计学意义。

讨论

本次研究中探究了对于老年女性骨质疏松患者单侧髋骨骨折后是否接受利塞膦酸盐治疗对另一侧髋骨骨折的影响，结果显示利塞膦酸钠治疗组对侧髋骨骨折的发生几率显著低于对照组，因此其对高危髋骨骨折患者具有一定的预防作用。

目前流行病学研究显示随着全球老龄化的进展，世界范围内髋骨骨折发生率仍将继续增加[6-8]，其预防和相关治疗是临床骨科学研究的重点。文献报道中两项大规模临床试验中比较了唑来膦酸与安慰剂对比的临床疗效，虽然结果显示其对髋骨骨折有一定的预防作用，但缺乏足够的信息证实其有效性与安全性[9-11]。本研究中选择老年绝经后的骨质疏松高危人群为研究对象，表明对发生单侧髋骨骨折的患者采用利塞膦酸盐治疗能够有效预防对侧髋骨的新发骨折，从而为临床骨质疏松症的有效管理提供了一定的参考价值。一项研究中评估了利塞膦酸盐对预防髋部骨折的疗效，证实36个月内安慰剂组发生髋骨骨折的几率为7.4%，而利塞膦酸盐组为3.8%，相对危险度为0.54[12-13]；本研究中虽然再发骨折的几率稍高于文献中报道的结果，但利塞膦酸盐具有类似的预防骨折的效果，骨折发生率高可能与选择的已患有一侧髋骨骨折的患者有关。

在首次随访就诊和出院时采用利塞膦酸盐治疗的患者被列为利塞膦酸盐治疗组，在对照组中出院时接受双磷酸盐治疗的患者在初次随访就诊时已停止治疗。已发生骨折的患者即便接受双膦酸盐治疗，仍具有较高的风险。不良临床事件发生率方面本研究中未显示显著的组间差异，相对而言干预组患者消化道不适症状的发生率更高(8.0%)，其亦是双膦酸盐治疗的主要副作用之一，所获得的结果在研究的预期范围之内。

中医的辨证论证角度分析，骨质疏松属于“骨痹”、“骨痿”的范畴，主要由于肾精与肾气的不足所致，从而引发骨失所养，出现骨骼疼痛及易发骨折等，肾虚为本，寒湿血瘀为标，肾虚又可分为肾阳虚与肾阴虚，肾阳虚中认为肾为先天之本，脾为后天之本，治疗上需补肾壮阳，健脾益气；肾阴虚则注重补肝肾、强壮筋骨。补肾健骨汤中由猴骨、鸡内金、补骨脂等十味中药组成，具有补肾壮筋，化瘀止痛，通络活血的功效，能够一定程度上促进成骨细胞及抑制破骨细胞，滋补肾阴的同时，调节神经内分泌系统从而有利于预防骨折的发生，本文中与利塞膦酸钠联合使用观察结果显示可明显降低对侧髋骨骨折的风险，同时未出现明显的不适及副作用，同时患者的依从性良好，因此具有潜在的临床使用价值。