2型糖尿病对绝经后骨质疏松患者发生骨折的影响及预测因素分析

黄秉文 卢颖瑜 杨惠霞 方咏红 罗文惠

绝经后骨质疏松(Postmenopausal Osteoporosis,PMOP)指绝经后女性由于雌激素缺乏为主要病因而发生的骨质疏松，是骨质疏松中最常见临床类型，占骨质疏松的80%以上[1]。目前2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)与绝经后骨质疏松的关系受到越来越多的关注，大量研究表明2型糖尿病可通过影响钙、磷等矿盐代谢以及骨微血管供血及降低骨转换及骨质量等机制，从而影响骨质疏松的发展[2]。但2型糖尿病是否增加经绝后骨质疏松骨折的风险未明。有研究认为 2型糖尿病不增加骨折发生率，与患者体质量增加可保护骨骼有关；亦有研究认为2型糖尿病可增加某些部位的骨折风险，与糖尿病神经病变及血管病变有关，这类研究多来源于国外，国内资料较少，再加上我国2型糖尿病患者的人群特点不同于欧美，非肥胖及超重人群比例相对较高，腹型和低胰岛素分泌的发病率较低[3]。因此，本研究拟对绝经后骨质疏松合并2型糖尿病患者进行研究，探讨2型糖尿病对绝经后骨质疏松患者发生骨折的影响，同时采用骨转换率指标、骨密度(BMD)作为备选预测骨折发生的指标进行分析，评估以上指标对预测骨折发生的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2016年1月于我院住院及门诊诊断绝经后骨折疏松的184名患者作为研究对象。将2型糖尿病合并绝经后骨质疏松患者92名作为研究组，年龄52～75岁，平均(60.2±5.3)岁。将无合并2型糖尿病的绝经后骨质疏松患者92名作为对照组，年龄51～75岁，平均(59.5±4.8)岁。随访2年后对两组患者的骨质疏松性骨折发生率进行分析。绝经后骨质疏松患者入选标准：①绝经后或双侧卵巢切除的女性；②双能X线吸收法测定骨密度满足T值≤-2.5。 2型糖尿病诊断标准要求符合1999年世界卫生组织专家委员会制定的2型糖尿病诊断标准[4]。排除标准为内分泌代谢疾病(如甲旁亢、库欣综合征、甲亢等)、血液系统疾病(如白血病、淋巴瘤、骨骼异常增生等)、慢性肾功能不全、引起骨质疏松药物(如皮质激素、肝素、抗惊厥药、环孢素等)、结缔组织病(如成骨不全、马凡综合征、半胱氨酸血症等)等原因导致的继发性骨质疏松。

1.2 方法

1.2.1 检查检验方法 诊断绝经后骨质疏松患者的骨密度均应用双能X线检测进行评估，采用GE公司的Lunar DPX 骨密度仪检测腰椎(L2～4)、股骨颈骨密度，过程按照标准化的双能X线吸收法操作规程进行，以中国正常成年女性参照，每位患者相应部位计算T值，计算公式为：T值=(BMD测定值-中国正常成年女性的骨峰值)/中国正常成年女性骨峰值的标准差。其中如T值≤-2.5诊断为骨质疏松[5]。采用ELISA法对N端中段骨钙素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、1型胶原羧基端交联肽(P1NP)进行检测，方法按说明书进行。FRAX评估工具通过网址：http://www.shef.ac.uk/FRAX/ 获得，根据患者的股骨颈骨密度及年龄、身高体重指数、既往脆性骨折史、抽烟、过量饮酒等临床危险因素进行评估。

1.2.2 随访方法 对两组研究对象进行年龄、职业、文化程度、身高体质量指数、绝经年数、怀孕及活产次数、哺乳时间、吸烟史(包括具体每天量及年限)、饮酒史(包括具体每天量及年限)、合并其他疾病史(包括高血压、冠心病 、甲状腺疾病、慢性肝病、慢性肾病等)、服用药物史(包括抗癫痫药物、镇静催眠药、糖皮质激素、抗骨质疏松药物等)、骨折史(包括骨折时间、原因、部位)及直系家属骨折情况作基线对比。分析两组基线可比性后进行两组为期2年的随访，其间每半年常规电话随访1次，记录患者有无骨折发生，记录骨折种类(分骨质疏松性骨折、暴力性骨折及骨折原因不清3种)。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件，计量资料用中位数或范围表示，计数资料用构成比或率表示。正态分布数据两组间均数的比较采用t检验，多组比较采用方差分析。非正态分布数据采用秩和检验，率的比较用2检验，采用Logisitic回归分析进行多因素分析，以Fisher判别法分析危险因素，P<0.05差异有显著性。2型糖尿病对新发骨折的影响采用COX回归分析，以新发骨折为因变量，新发骨折距离随访时间为时间变量，以糖尿病分组为自变量，对年龄、绝经年限、既往骨折史等可能危险因素进行COX回归分析。

2 结果

2.1 两组临床基线资料比较

对研究组和对照组间基线资料进行比较，两组研究对象在年龄、绝经年限、BMI、ALT、CRE、ALP、Ca、P、N-MID的比较上无统计学意义(P>0.05)。研究组的TRAP、P1NP、BMD水平低于对照组且差异有统计学意义(P<0.05)，研究组的空腹血糖水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 血糖水平和糖尿病病程与骨转换指标及骨密度相关性分析

对研究组血糖水平与骨转换水平进行相关性分析，发现无论校正与否，均呈负相关关系。校正年龄、绝经年限后，血糖水平和骨密度呈显著性正相关。糖尿病病程与骨密度呈显著负相关，经年龄和绝经年限校正后显著性消失。见表2。

表1 两组临床基线资料的比较

注：BMI:身高体质量指数；FPG:空腹血清葡萄糖；ALT:丙氨酸转氨酶；CRE:肌酐；ALP:碱性磷酸酶；Ca:血钙；P:血磷，N-MID:N端中段骨钙素；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；P1NP:1型胶原羧基端交联肽；LS BMD:腰椎骨密度；FN BMD:股骨颈骨密度

表2 血糖水平和糖尿病病程与骨转换及骨密度相关性分析

注：N-MID:N端中段骨钙素；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；P1NP:1型胶原羧基端交联肽；FN BMD:股骨颈骨密度；LS BMD:腰椎骨密度；r：校正前为Spearman相关系数，校正后为偏相关系数

2.3 COX回归分析：2型糖尿病新发骨折风险

研究组在2年的观察期中发生新发骨折12例(13.0%)，高于对照组发生4例(4.3%)，两组比较有统计学差异(P=0.032)见表3。COX回归分析显示研究组的总新发骨折风险高于对照组(HR=1.786～2.160，P=0.034～0.045)。以研究组新发骨折为因变量，以年龄、糖尿病病程、绝经年限、BMI、ALT、CRE、ALP、Ca、P、N-MID、TRAP、P1NP、BMD为自变量，进行逐步Logistic回归分析，最后显示糖尿病病程、绝经年限、BMD三者的OR均大于1，P<0.05，与新发骨折发生呈正相关，可作为危险因素，见表3。

表3 2型糖尿病患者发生新发骨折的相关危险因素多因素分析

3 讨论

目前大多数研究结果显示2型糖尿病患者的骨形成指标水平包括N-MID、骨钙素等，低于非糖尿病人群[6]，病理学检查也发现2型糖尿病患者的骨形成速率也低于正常人群，但亦有部分研究并未发现2型糖尿病和非糖尿病人群间骨形成指标存在差异[7]。骨吸收指标水平的研究结果差异更大，部分研究表明2型糖尿病人群的骨吸收水平低于正常人群，但亦有研究认为两者并无差异[8]。本研究结果显示2型糖尿病人群的骨形成及骨吸收指标与非糖尿病人群无差异，研究结果的差异一方面与样本量、种族、血糖代谢水平、糖尿病疾病、使用药物等因素有关，另一方面亦可能与2型糖尿病对不同骨转换指标的影响不同有关。

研究结果表明，2型糖尿病患者血糖水平与骨转换水平呈负相关。有临床研究发现糖尿病患者血糖控制不佳时，尿中丢失钙、磷、镁等微量元素增加，这些矿物质是骨盐的主要成分，过多丢失可致骨转换率下降[9]。有动物实验发现高血糖水平可改变钙与维生素D代谢，同时影响骨转换水平，从而导致骨骼矿化障碍[7]。有基础研究发现高血糖水平一方面通过破坏间充质干细胞分化为成骨细胞的潜能以及抑制成骨基因表达减少成骨细胞产生[3]，另一方面高血糖水平可直接抑制成骨细胞功能，从而骨形成受抑制。另外，高血糖水平还可以促进破骨细胞分化，加速骨吸收[10]。

本研究发现，在绝经后妇女中，2型糖尿病患者的新发骨折风险明显高于非糖尿病者，可以认为2型糖尿病是骨质疏松性骨折的高危因素。探究2型糖尿病骨折风险增高的原因，研究显示2型糖尿病组的TRAP、P1NP水平低于非糖尿病组，认为可能与2型糖尿病对骨转换的抑制有关，虽然骨转换水平的抑制可以降低骨量丢失速率，但是也会导致骨骼修复创伤的能力减弱，使得骨骼脆性增加，骨强度下降，骨折风险增加。部分研究同样证实了2型糖尿病中骨转换水平的改变与骨折风险增加相关[11]。Kanazawa[12]发现低水平的N-MID跟绝经后2型糖尿病骨折风险增加有关。Yamamoto[13]则发现低水平TRAP、P1NP跟2型糖尿病骨折风险增加相关。虽然低骨转换水平与新发骨折风险相关，但目前研究发现仍有其他因素，如：晚期糖基化终产物、胰岛素样生长因子-1、骨髓中的脂肪成分改变等均可导致2型糖尿病的骨折风险增加[14]。本研究发现2型糖尿病患者的BMD水平与对照组无统计学差异，这与之前多数研究结果相同，虽血糖上升对骨转换有不良影响，但肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗可能对BMD有增加作用，两种作用抵消变成中性影响[15]。

本研究的Logistic回归分析显示糖尿病病程、绝经年限、BMD三者与新发骨折发生呈正相关，是发生骨折的危险因素。糖尿病病程越长，糖尿病的微血管及大血管并发症发生率越高，高血糖对机体骨骼代谢的影响越大，在骨转化、成骨细胞分化、糖基化终末产物、降糖药物等方面均对骨折产生影响。绝经后雌激素水平下降 ，破骨细胞和成骨细胞活性增强，骨重建率加速，加上成骨细胞的骨细胞凋亡，导致骨形成和骨吸收失去平衡，骨吸收多于骨形成，是绝经后骨折疏松的主要发病机制。加之绝经后卵巢合成的脱氢表雄酮、雄烯二酮及促卵泡素水平下降也与骨丢失有关[16]。与其他研究相似，我们发现2型糖尿病患者的骨密度与非糖尿病者无差异，目前多数研究提示2型糖尿病患者腰椎及股骨上端骨密度与正常人相比有增高或无改变，而腰椎骨密度较正常人增高，有大量蛋白尿的糖尿病患者方出现骨密度的下降。而应用定量CT研究人群骨骼微结构发现，2型糖尿病患者的松质骨体积及密度与非糖尿病者相同或增高，而皮质骨研究的结果则不尽一致，增高及下降均有报道。对于2型糖尿病患者，BMD水平下降导致的骨强度下降，是骨折发生的主要因素。

综上所述，我们认为2型糖尿病是绝经后骨质疏松骨折的高危因素之一，2型糖尿病的骨折高风险可能和骨转换水平受抑制有关，后者可导致骨骼修复创伤能力受损，骨骼脆性增加，进而导致骨折风险增加。因此，通过测定2型糖尿病患者的骨转化指标，可能可以早期发现骨折的高危患者，并通过选择合适的抗骨质疏松药物及早实现骨折的防治。