孕妇乙型肝炎病毒感染筛查与管理*

2019-01-23王琦，谢雯

实用肝脏病杂志 2019年1期

王琦，谢雯

母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30%～50%，甚至更多的HBV感染来自母婴垂直传播，而我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，防控压力巨大。如果对血清HBsAg阳性母亲所生新生儿不采取任何免疫预防措施，约70%～90%新生儿会感染HBV，而新生儿一旦感染HBV，90%以上会发展为慢性HBV感染[1]。对孕妇进行HBV感染的筛查，并对所有感染HBV的孕妇进行规范和有效的管理，是从根本上降低母婴HBV传播的最重要的途径。

1 妊娠前筛查

对所有准备妊娠的育龄妇女，均应进行HBV、梅毒和HIV感染的筛查。需要强调的是，育龄妇女无论是HBV携带者，还是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），甚至是代偿期肝硬化，均可正常妊娠。而筛查的核心目的是确定是否存在感染及评价乙型肝炎活动情况。筛查的指标包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗 -HBe和抗 -HBc IgG/IgM 等 HBV血清标志物。若结果提示HBsAg阴性，则仅需对育龄妇女提供针对HBV感染预防的咨询及常规孕期保健。加拿大妇产科医师协会临床实践指南[2]推荐，即使血清HBsAg阴性，但若持续存在感染风险者，如出生于HBV高发地区、违禁药品使用、多个性伴侣、多次输血、免疫抑制、伴侣HBV感染标志物阳性、卫生保健工作者、监禁者、ALT异常者，还应在妊娠晚期重新进行筛查。一旦结果提示HBsAg阳性，应进一步检查HBV DNA、肝功能和肝脏超声，评估乙型肝炎相关病情。

1.1 HBV携带者的处理 HBV携带者是育龄妇女最为常见的HBV感染状态，我国HBV感染育龄女性中2/3处于免疫耐受期[1]，免疫耐受期患者的临床特点表现为血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症改变，无或仅有缓慢的肝纤维化进展[1]。若评估结果为HBV携带者，则可正常妊娠并指导其进入规范的HBV感染妊娠管理流程。

1.2 乙型肝炎活动患者的处理若评估为存在乙型肝炎活动，则建议其尽可能做到计划妊娠，需根据肝脏生物化学、病毒学、血清学和影像学指标，评估肝病严重程度及其对妊娠的影响，决定抗病毒治疗的时机和药物的选择[3]：若患者ALT＜5×正常值上限（upper limit of normal，ULN），可正常妊娠，但需在妊娠期定期监测肝功能等指标，并随时启动抗病毒治疗；若患者ALT＞5×ULN或存在肝硬化，则应立即抗病毒治疗，待病情稳定之后再妊娠。目前，抗HBV的药物主要包括核苷（酸）类似物和α-干扰素两大类，前者又包括替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM）等，后者包括聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α）、短效干扰素等。对已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患者，最好选用TDF抗病毒治疗[1]。对于在抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者，根据药物对胎儿的影响程度决定是否终止妊娠，其中TDF对妊娠无影响，可继续妊娠。如用ETV治疗，也不需要终止妊娠，可换用TDF治疗后继续妊娠。如果应用Peg-IFN-α治疗的患者，则需要终止妊娠。

2 妊娠期的管理

所有感染HBV的孕妇均需在妊娠期根据ALT水平、HBV DNA载量来评价疾病严重状态，从而确定治疗目的和管理策略[3]。我国《乙型肝炎母婴阻断流程》还建议[4]：对于HBsAg阳性的孕妇，需要行腹部超声检查。管理目的和策略首先是要区分孕妇处于免疫耐受期的携带者或者已经是乙型肝炎活动的患者；其次是决定是否需要启动抗病毒治疗方案[5]。

2.1 乙型肝炎活动孕妇的管理妊娠期间乙型肝炎活动患者可以综合ALT、血清胆红素、白蛋白、血氨和凝血功能等指标，结合HBV DNA、HBV血清学指标以及肝脏B型超声等检查，全面监测疾病的严重程度，并排除其他可能导致ALT升高的因素，决定是否需要进行抗病毒治疗。治疗的目的主要是尽早改善孕妇肝功能状态、控制HBV感染，防止在妊娠后期肝功能持续恶化。目前推荐的治疗药物主要包括TDF或LdT，评估原则大致如下：1，若HBV DNA阳性，排除其他相关因素后，出现ALT显著异常，即ALT≥5×ULN，或诊断为肝硬化者，在充分沟通和知情同意的情况下，经感染科医生或肝病科医生评估后，建议给予TDF或LdT进行抗病毒治疗；2，若HBV DNA阳性，ALT在≥2×ULN～＜5×ULN时，可继续观察。如果观察期间ALT≥5×ULN，则按（1）处理。如果ALT＜2×ULN，则按（3）处理。如果随访至妊娠24周，血清ALT仍在≥2×ULN～＜5×ULN，则在充分沟通和知情同意的情况下，给予TDF或LdT进行抗病毒治疗；3，若HBV DNA阳性，ALT正常或仅轻度异常（ALT＜2×ULN）、无肝硬化表现，建议暂不处理，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT≥2×ULN），则根据 ALT水平按（1）或（2）处理，注意监测胆红素和凝血功能指标。对于诊断为慢性乙型肝炎合并进展期肝纤维化或肝硬化的孕妇，推荐使用TDF进行治疗[6]。

2.2 慢性HBV携带者孕妇的管理研究表明，孕妇HBeAg状态和分娩时HBV DNA载量与新生儿HBV母婴传播阻断失败显著相关。HBV高载量孕妇妊娠中后期应用核苷（酸）类似物进行母婴阻断的作用主要是改善孕妇肝功能指标，显著降低孕妇分娩前血清HBV DNA水平，减少宫内感染的发生率，有效阻断HBV母婴传播[7]。

近年来，越来越多的证据表明，妊娠中后期口服LAM、LdT或TDF可以加强HBV母婴传播阻断效果[8-12]。但是，考虑到LAM耐药发生几率高，中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）、AASLD和ESAL等相关指南并不推荐这样应用；《中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》推荐[1]：对于免疫耐受期妊娠患者在妊娠中后期如果检测HBV DNA≥2×106IU/ml，在充分沟通、知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM（A1）。APSL则推荐将 HBV DNA＞2×105IU/ml作为HBsAg阳性孕妇采用抗病毒治疗降低HBV围产期传播风险的阈值，2017年欧洲肝病研究会[6]和2018年美国肝病研究会[13]均采用了这一阈值（表1）。

表1 各指南推荐方案

发展中国家广泛应用TDF进行抗病毒治疗，全世界大约有800万人在抗逆转录病毒中使用。2016年《新英格兰医学杂志》上的一项随机对照、前瞻性研究显示[11]，按照标准管理流程，在对新生儿注射乙肝疫苗联合HBIG的基础上，对病毒载量大于200 000IU/ml的孕妇，在妊娠晚期加用TDF可以显著降低HBV的母婴传播率（意向性分析人群由18%降至5%），提示接受TDF治疗可以高效阻断母婴HBV传播。2018年3月，另一篇发表在《新英格兰医学杂志》[16]上的论文报道331例泰国孕妇应用TDF预防母婴传播的随机、对照、双盲临床试验结果则显示，168名TDF用药组未发生母婴传播，而163名安慰剂组感染率也仅为2%，虽然这一研究仍然可以提示HBeAg阳性孕妇在注射高价免疫球蛋白和乙肝疫苗的基础上服用TDF可进一步降低新生儿HBV母婴传播风险，但2%的低感染风险仍然使部分研究者对高病毒载量的孕妇是否需要在妊娠晚期采用短期抗病毒治疗的观点产生了怀疑。当然，由于上述两项研究在母婴阻断管理流程细节以及研究方法学上存在一些差异，因此，尚需更进一步的研究予以深入探讨。

值得注意的是，高病毒载量的免疫耐受期妇女在妊娠中后期接受TDF或LdT治疗属于预防性用药，与乙型肝炎活动孕妇的治疗性用药存在明显的区别。因此，该类患者还有强烈的产后停药的意愿。同时，临床研究也已证实该类人群在产后可以停药。目前的主流观点建议“产后4～12周之后停药，产后6个月内监测ALT和HBV DNA变化情况[17]”。但是，也有相当一部分学者认为，产后ALT异常与是否服用或产后停用核苷（酸）类似物无显著的关联。一项研究[11]证实，高HBV DNA载量患者接受TDF抗病毒治疗、并在产后4周停药后，69%患者出现了实验室指标异常，其中ALT升高在1.1～5×ULN者占到了56%，ALT升高＞5.1×ULN者的比例为6.2%，而在未接受TDF治疗的对照组中也有42%患者出现了实验室指标异常，其中ALT升高在1.1～5×ULN者为32%，升高＞5.1×ULN者的比例为9.0%。更有意思的是，试验组产后4～28周共有46%患者出现了ALT升高，而对照组也有30%患者出现了类似的情况，提示免疫耐受期孕妇产后ALT异常可能不仅仅与停药有关，还可能与其他多种因素相关。另一项临床研究[16]也显示，孕晚期接受TDF抗病毒治疗、产后2月停药，随访12个月，18%患者出现了ALT升高，未行TDF抗病毒治疗的患者则有15%出现了ALT升高，两组内出现ALT＞300IU/L的患者则均＜6%。

2.4 妊娠期间侵入性操作的处理意见虽然我国二胎政策的逐步实施，越来越多的高龄孕妇需要接受羊水穿刺或绒毛活检等侵入性操作。理论上讲，侵入性操作可能导致 HBV通过破坏的胎盘而发生产前传播（特别是前壁）。我们发现的仅有的一项病例对照研究[18]提示，HBV DNA＞7 lg10copies/ml的血清HBsAg阳性孕妇在接受侵入性产前诊断时显著增加了HBV宫内传播的风险（50%对4.5%）；对于拟实施羊水穿刺术的 HBsAg阳性孕妇，应评估母婴垂直传播的风险并根据其 HBV DNA水平进行分层处理，而低HBV血症孕妇的母婴垂直传播的风险仍不确定，可能需要更大样本量的对照研究来提供更多的细节。此外，孕妇在接受胎盘前壁羊水穿刺术后母婴垂直传播的风险似乎并不高于非胎盘前壁羊水穿刺术，但这一推论尚还需要大型、前瞻性研究结果予以证实。