丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症肾损害1例并文献复习

汝 琳，王 悦，刘 杨，孙伟霞*，牛俊奇*

(吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科，b.肾病科，吉林 长春130021)

1 临床资料

患者，男，29岁，主因“发现尿蛋白阳性1年余，血肌酐升高1天”入院。1年余前曾因“过敏性紫癜”于外院就诊，偶然发现尿蛋白3+。患者为治疗紫癜，曾规律口服“中药(具体成分及剂量不详)”4个月，1个月前开始口服醋酸泼尼松片15 mg至今，紫癜始终无明显缓解，1天前就诊于我院门诊，发现血肌酐157.5 μmol/L，为求系统诊治入院。既往史：高血压病史1年余，血压控制不佳，过敏性紫癜病史1年余，否认肝炎病史。入院查体：身高191 cm，体重165 kg，血压178/98 mmHg，体型肥胖，四肢及背部可见广泛紫癜，双下肢中度凹陷性水肿。辅助检查：总蛋白50.3 g/L，白蛋白26.2 g/L，尿素12.62 mmol/L，肌酐157.5 μmol/L，胆固醇7.02 mmol/L，甘油三酯2.45 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇5.49 mmol/L，钾6.11 mmol/L；消化泌尿系彩超：胆囊炎、胆囊结石、脾略厚、前列腺钙化灶；蛋白电泳：α1球蛋白6.2%，α2球蛋白14.7%，β球蛋白12.8%；24小时尿蛋白定量：14.74 g/24 h；免疫球蛋白G 4.9 g/L，补体C3 0.56 g/L，补体C4 0.07 g/L，类风湿因子84 IU/ML，ANA系列未见异常；丙型肝炎抗体 21.5S/CO，丙肝病毒定量1.75E+006IU/ML，丙肝基因分型 1b；肾动态显像：肾小球滤过率77.13 ml/min；血清冷球蛋白沉淀阳性，37℃加热后溶解；肾穿刺活检病理：光镜检查：穿刺肾组织见肾小球19个，系膜细胞和系膜基质弥漫中-重度增生，弥漫性内皮细胞肿胀伴明显增生，3个大细胞纤维性新月体，1个细胞纤维性盘状体，3个小细胞纤维性新月体形成，增生的系膜基质节段性插入毛细血管壁，肾小球基底膜弥漫轻度增厚，节段性双轨和多轨征，偶见肾小球内皮细胞下嗜复红蛋白沉积，肾小球内弥漫性多量炎细胞浸润，肾小球内未见明显微血栓。肾小管上皮细胞空泡变性，少部分小管轻度扩张，偶见小管炎，小灶状轻度肾小管萎缩。肾间质局部轻度粘液水肿，灶状和散在淋巴、巨噬细胞浸润，局部见有嗜酸粒细胞，肾间质灶状轻度纤维化。小动脉未见明显异常。免疫荧光：肾小球2个，IgA(-)、IgM(++)、IgG(+/-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、F(-)、Kappa(+/-)、Lambda(-)沿肾小球毛细血管壁节段性沉积。诊断：符合膜增生性肾小球肾炎，伴轻度亚急性间质性肾炎(图1A,1B,1C,1D)。电镜：肾小球系膜细胞和基质中至重度增生、节段插入，节段性内皮细胞增生、肿胀伴中性白细胞浸润，系膜区团块状电子致密物沉积，基底膜节段皱缩，上皮足突大部分融合；肾小管上皮空泡变性，溶酶体增多；肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。诊断：肾小球呈毛细血管内增生样改变伴节段系膜插入(图1E,1F)。根据身高、体重计算BMI：45.299 kg/m2。综上，临床诊断为“丙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎、冷球蛋白血症、冷球蛋白血症肾损害、高血压病3级(很高危)、电解质紊乱-高钾血症、胆囊炎、胆囊结石、肥胖症”。请肝病科教授会诊后，建议应用索磷布韦/维帕他韦口服抗病毒治疗，并将醋酸泼尼松片15 mg逐渐减停。患者出院后规律口服索磷布韦/维帕他韦每日1片，同时口服氯沙坦钾片每日1片降压治疗。1个月后复查相关指标，丙肝病毒定量<100 IU/ML，但血肌酐较前上升至225.9 μmol/L，再次请肝病科教授会诊，考虑肌酐升高不除外应用索磷布韦/维帕他韦所致，建议将药量减至每日1/2片或隔日1片。目前患者仍规律随访中。

A：系膜细胞和系膜基质弥漫中-重度增生，内皮细胞弥漫增生，增生的系膜基质节段性插入毛细血管壁，节段性双轨和多轨征(PASM+MASSON染色，400倍)。B：大细胞纤维性新月体形成(PAS染色，400倍)。C：肾间质淋巴细胞、巨噬细胞浸润(PAS染色，200倍)。D: IgM沿肾小球毛细血管壁节段性沉积(荧光，400倍)。E：肾小球系膜细胞和基质中至重度增生、节段插入(电镜，4000倍)。F：系膜区团块样电子致密物沉积。(电镜，4000倍)。

图1肾穿刺活检病理

2 讨论

冷球蛋白是一种特殊的免疫球蛋白，遇冷沉淀，遇热则溶解，在正常人体内含量微乎其微。当血清中冷球蛋白含量增高(>100 mg/L)，称为冷球蛋白血症，临床上常分为三型：Ⅰ型：单一的单克隆免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA 或本琼斯蛋白)组成，多见于淋巴瘤、多发性骨髓瘤；Ⅱ型：单克隆免疫球蛋白(IgM 或IgG 或IgA)和多克隆免疫球蛋白(主要是IgG)混合组成；Ⅲ型：由多株多克隆的免疫球蛋白组成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等复合物，其中II型和III型称为混合型冷球蛋白血症( mixed-cryoglobulinemia，MC)，多与感染有关。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性，不仅可导致肝脏病变，还可引起多种肝外表现，如混合型冷球蛋白血症、迟发性皮肤卟啉病、干燥综合征、肾脏疾病等。在HCV 感染的自然病程中，40%-74% 的患者会至少出现1 种肝外表现[1]，其中以混合型冷球蛋白血症最为常见。混合型冷球蛋白血症主要是免疫复合物沉积于中小血管，激活补体，导致弥漫性血管炎所致[2]，其临床表现多种多样，常累及皮肤，表现为紫癜、溃疡、雷诺现象，也可累及肾脏，表现为血尿、蛋白尿、肾功能减低，除此之外，关节痛、周围神经病变也是混合型冷球蛋白血症常见的临床表现。

据报道，约1/3的HCV相关性混合型冷球蛋白血症患者存在肾脏损害，主要为II型冷球蛋白血症[3]，其中膜增生性肾小球肾炎是最常见的肾脏病变。肾脏损害的表现多种多样，最常见的是无症状性血尿、蛋白尿，20%-30%的患者表现为肾炎综合征，20%患者表现为肾病综合征[4]，约15%可逐渐进展为终末期慢性肾衰竭，需要透析治疗[5]。关于冷球蛋白血症性肾病的诊断标准，Tarantino等人[6]认为应当满足以下条件：(1)有血尿、蛋白尿等肾脏损害表现；(2)血清中检测到冷球蛋白；(3)肾活检病理结果符合冷球蛋白血症性肾病的病理特征。

对于有症状的HCV相关性冷球蛋白血症患者，治疗的核心以抗病毒为主。HCV的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素 (polyethylene glycol interferon，PEG-IFN) 联合利巴韦林 (ribavirin，RBV)，即PR方案。该方案的疗程与HCV基因型有关，基因2、3型疗程为24周，基因1、4为48周，少数应答不佳患者则为72周[7]。有研究表明[8]，应用PR方案可明显改善HCV相关性冷球蛋白血症的早期肾损伤。但由于RBV主要通过肾脏代谢，如果不能被及时清除，易导致溶血，加重肾脏损害，而PEG-IFN的免疫刺激作用也可能使冷球蛋白血症的血管炎症状加重。近些年来，随着直接抗病毒药物(direct-acting antivirals,DAA)的上市，短疗程、高效、可耐受的DAA联合疗法为丙肝治疗带来了突破性的进展。多项研究[9-11]表明，应用基于DAA的无干扰素方案治疗HCV相关性冷球蛋白血症，不但可获得高持续病毒学应答率(persistent virological response，SVR)，还可使人体内冷球蛋白水平显著降低，冷球蛋白血症的血管炎症状明显缓解。

对于HCV相关性冷球蛋白血症，一般不主张应用免疫抑制剂，因为它可促进病毒复制，加重感染，但若累及肾脏，病情较重，如表现为急性肾炎综合征或肾功能不全等，可应用大剂量糖皮质激素冲击治疗，或细胞毒药物(常采用环磷酰胺、硫唑嘌呤)减轻急性期症状，必要时可联合血浆置换。此外，重组嵌合抗CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)已被证实对干扰素治疗未能取得持续病毒学应答的患者有效[12]。

本例患者因发现尿蛋白阳性、血肌酐升高入院，丙型肝炎抗体及病毒定量均为阳性，血清冷球蛋白沉淀阳性，肾穿刺活检病理符合膜增生性肾小球肾炎，考虑冷球蛋白血症相关性肾病诊断成立。2018年欧洲肝病学会发布的指南[13]指出，HCV感染相关的混合冷球蛋白血症、肾脏疾病必须采用无干扰素和利巴韦林的DAAs治疗方案。索磷布韦/维帕他韦是我国首个通过审批的泛基因型HCV单一片剂方案，初治患者无需检测基因型即可应用，一般疗程为12周，轻到中度肾功能不全 (肾小球滤过率≥30 ml·min-1·1.73 m-2) 的HCV感染者无需调整剂量,但需密切监测肾功。本例患者住院期间肾动态显像提示肾小球滤过率轻度下降，但应用索磷布韦/维帕他韦1个月后血肌酐升高较明显，考虑不除外与应用该药物有关，遂嘱患者减量，继续定期复查。

总之，临床上对丙型肝炎合并紫癜、高滴度RF、C4下降的患者应考虑冷球蛋白血症，需行冷球蛋白检测确诊，合并肾损害患者应行肾脏病理学检查进一步明确。治疗上以抗病毒为主，但如表现为急性肾炎综合征或肾功能不全，可应用糖皮质激素冲击和/或细胞毒药物治疗，减轻急性期症状。