下肢骨肉瘤切除后大段骨缺损患者的 3D 打印假体复合 β-TCP 生物陶瓷重建

鲁亚杰 龙作尧 李明辉 陈国景 李靖 付军 卢建熙 王臻

肢体恶性骨肿瘤切除后，大段骨缺损的重建是 骨科医生面临的一个难题。随着保肢手术的广泛开展，异体骨、肿瘤灭活骨以及机械加工假体已被广泛应用于临床[1-2]，但以上方法均存在一定缺陷。异体骨来源有限[3]，肿瘤灭活骨在原理上增加了肿瘤复发的风险[4]，机加工假体生物性能较差，易导致感染，假体松动等并发症[5]。3D 打印技术推动了骨缺损重建领域的改革，除了构建解剖学模型及手术导板，3D 打印的金属假体也已经开始在临床应用并取得初步成功[6-7]。与传统的机加工假体相比，3D打印可以做到个体化设计，与骨缺损达到更好的匹配，也可以在加工设计中对假体的重量，强度以及表面特征等重要参数进行精确控制。但是，单纯的3D 打印假体本质上仍是一种不具备生物活性的植入物，其界面骨整合及假体内部的成骨效果有待进一步改善。

2015 年，笔者的研究团队提出了“骨内生物反应器”的概念[8]，即利用具备生物活性的支架材料，通过机体自身达到骨组织修复的目的。在该理念的指导下，笔者设计以 3D 打印的长节段管状钛合金假体为基础部件，在其内填充具备优良生物相容性及降解性能的 β-TCP 生物陶瓷颗粒，形成大段长骨骨缺损修复的“体内反应器”。目前该方法已经在临床开展试用。本研究选取我科下肢骨肉瘤需行瘤段切除的患者，应用 3D 打印假体复合 β-TCP 生物陶瓷颗粒重建下肢肿瘤切除后大段骨缺损，随访观察其疗效，探讨优势及不足。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 自 2017 年 1 月 1 日至 2018年 11 月 1 日于我科就诊者；( 2 ) 病理学诊断为下肢骨肉瘤者；( 3 ) 具备保肢手术的条件，无手术禁忌者；( 4 ) 预期生存时间＞6 个月者；( 5 ) 自愿接受3D 打印假体植入并签署知情同意书者。

2. 排除标准：( 1 ) 多发转移病灶或不可切除肿瘤者；( 2 ) 心肺功能不全或合并其它系统重大疾病者；( 3 ) 怀孕或哺乳期妇女者；( 4 ) 有精神神经系统疾病，无法配合治疗者。

共纳入 6 例。男 2 例，女 4 例，年龄 6～15 岁，平均 10.67 岁。病理学结果均为骨肉瘤。所有患者 Enneking 分期均为 IIB 期。按肿瘤侵犯的解剖学位置，胫骨近端 4 例，胫骨远端 1 例，股骨近端 1 例。术前均无肺部及其它脏器转移病变。所有患者术前均行新辅助化疗。患者一般资料 ( 表 1 )。本研究经西京医院伦理学委员会批准，患者于术前签署知情同意书。

二、手术方法

手术经由同一外科团队完成，手术主要包括肿瘤切除和假体安装两个关键步骤。按照术前设计行手术切口，逐层分离至肿瘤，利用术前设计的 3D打印截骨导板进行定位，于肿瘤边界外完全切除肿瘤。术中于截骨断端取髓腔组织送冰冻病理，确保切缘阴性。生物陶瓷颗粒植骨的方式根据假体设计选择，对于两端预留植骨窗的假体，须在假体安装之前将生物陶瓷颗粒植入假体内腔；对于侧方开窗的假体，也可在假体安装之后进行植骨。假体安装于骨缺损部位，见对位对线良好后利用假体两端一体化设计的接骨板进行固定。如有需要可适当增加接骨板进行增强固定。假体安装后冲洗切口，充分止血，放置引流并逐层缝合 ( 图 1 )。

三、β-TCP 多孔生物陶瓷颗粒

β-TCP 多孔生物陶瓷颗粒由上海贝奥路生物材料有限公司设计并制造。本研究临床应用 1.5～3.5 mm 的不规则生物陶瓷颗粒 ( 图 2a )。其具备多孔内连接结构，大孔直径为 500～600 μm，内连接孔直径 110～120 μm。具备这种微观立体结构的生物陶瓷已经被证实具备良好的血管化性能和骨修复性能[9-11]。同时，作为一种可降解的骨修复材料，植入的 β-TCP 材料最终将被新生骨替代。

表 1 患者资料及术后随访Tab.1 Patient data and postoperative follow-up

四、3D 打印假体的设计与制备

3D 打印假体为个性化设计，术前对患肢行薄层 CT 扫描。获得 DICOM 格式平面图像数据。然后导入 mimics 17.0 软件 ( Materialise 公司，比利时 ) 中进行三维重建及计算。以肿瘤边界以外至少＞1 cm作为切除的安全边界设计截骨平面。为了使 3D 打印假体能够精确安装，结合患者个体的骨性解剖学特征，设计手术导板进行精确截骨。3D 打印假体在大体上为中空的管状结构，并且在假体侧方或者两端预留有植骨窗口，以方便生物陶瓷骨颗粒的植入( 图 2b )。假体两端可根据实际需求设计一体化的接骨板以固定。另一方面，为了减少“应力屏蔽”现象对骨缺损重建的影响，同时使其更易与体内环境整合，假体的设计融入拓扑结构优化的理念，即：采用三维有限元分析的方法，对假体力学需求较高的部分进行拓扑力学增强，其它部分则设计为多孔网格状结构以促进假体与周围组织的整合 ( 图 4b )。假体加工制作使用激光熔融技术 ( selective laser melting technology，SLM ) 在西安铂力特激光成形技术有限公司完成。在临床应用之前，需对假体进行热处理，除粉，清洗及消毒灭菌。

五、术后管理

嘱患者术后卧床 6 周，期间鼓励行主动或被动肢体锻炼。由于考虑到术后早期假体的稳定性不足，术后 6～12 周仅允许患者术肢非负重性站立或拄双拐非负重性行走。于术后 3 个月开始逐步增加负重至完全负重，弃拐行走。

六、评估

所有患者于术后 1 个月、3 个月、6 个月进行临床及影像学评估，其后每 3 个月评估一次。X 线片作为评估假体状态及骨整合情况的最基本手段。另外，每 3 个月嘱患者行肺部 CT 扫描，警惕肿瘤肺转移。随访时利用国际骨骼肌肉肿瘤保肢 ( MSTS ) 功能评分系统对肢体的功能状态进行评估[12]。包括疼痛，整体功能，情感上的接受程度，支持能力，行走，步态 6 个方面，结果以百分比表示。对假体出现的问题参照“节段性假体失败类型”进行分类及评估[13]。在随访中严密观察患者术后并发症并作详细记录。

图 1 a～b：术前 X 线片示肿瘤位置；c：肿瘤切除；d：假体安装固定；e～f：术后 X 线片示假体位置图 2 a：β-TCP 生物陶瓷颗粒；b：个性化 3D 打印假体、截骨导板及肿瘤模型Fig.1 a - b: Preoperative X-ray showing the location of the tumor; c: Tumor resection; d: Prosthetic installation andfixation; e - f: Postoperative X-ray showing the position of prosthesisFig.2 a: β-TCP bioceramic granules; b: Personalized 3D printed prosthesis, osteotomy guide plate and tumor model

结 果

6 例均按照术前设计完成肿瘤切除及 3D 打印假体复合 β-TCP 生物陶瓷重建手术。肿瘤切除后平均骨缺损长度 14.83 ( 7.06～24.60 ) cm。平均手术时间2 h 20 min ( 1 h 20 min～3 h 15 min )，平均术中出血250 ( 100～500 ) ml。1 例行皮瓣转移术，术后切口愈合不良，后期经逐步清创换药后切口愈合，其余患者均未发生术中及术后手术相关并发症。

一、肿瘤学结果

术后平均随访时间 9.5 ( 3～13 ) 个月，所有患者均行术后化疗。至末次随访，6 例均存活且无肿瘤局部复发，术后各次肺部 CT 复查均未见可疑转移病灶。

二、假体评价

患者术后均按规定时间行影像学复查。术后影像学见所有病例其瘤段截骨均按照术前设计进行，假体安装稳定，骨断端与假体两端吻合良好 ( 图 3，4 )。根据“节段性假体失败类型”，本组患者在影像学随访中未观察到假体无菌性松动及结构性断裂，同时也未见感染、肿瘤复发进展等导致的非机械性假体失败。在术后时间＞9 个月的影像学随访中，可见假体与骨之间良好的整合，表现为：( 1 )假体两端与残余骨断端之间形成的骨性覆盖；( 2 )由断端皮质骨延伸至假体边缘形成的“焊接式”骨连接；( 3 ) 假体内腔的 β-TCP 生物陶瓷颗粒降解并伴随骨生成。

三、术后功能评价

本组 6 例随访时间＞3 个月且已完全负重的5 例行 MSTS 评分。患者术肢平均 MSTS 功能评分为 85.33% ( 60%～96.67% )。其中 4 例评分 ≥ 80%，已经能够正常活动并且回归学习及工作 ( 图 4d )。1 例术后随访＜3 个月且未负重行走，故未作肢体功能评分 ( 表 1 )。

图 3 患儿，男，9 岁。病理诊断：右胫骨近端骨肉瘤 a～b：术前 X 线片，肿瘤穿破骨皮质；c：术前 CT；d：术前 MRI 指示肿瘤范围；e～h：术后 3 天、3 个月、9 个月、12 个月 X 线片Fig.3 Male, 9 years old. Pathological diagnosis: osteosarcoma of the right proximal tibia a - b: Preoperative X-ray, tumors penetrate the cortex of the bone; c: Preoperative CT image; d: Preoperative magnetic resonance imaging indicated the extent of the tumors; e - h: X-rays of 3 days,3 months, 9 months and 12 months after operation

图 4 患儿，女，6 岁。病理诊断：左胫骨近端骨肉瘤 a～b：术前 X 线片；c：经拓扑力学优化设计的 3D 打印钛合金假体；d～e：术后 3 个月的 X 线片；f～g：术后 4 个月功能照Fig.4 Female, 6 years old. Pathological diagnosis: osteosarcoma of the left proximal tibia a - b: Preoperative X-ray; c: 3D Printed titanium alloy prostheses optimized by topological methods; d - e: X-ray at 3 months after operation; f - g: Limb function at 4 months after operation

讨 论

随着近年来 3D 打印技术及各类术前模拟技术的出现，对于肢体大段骨缺损的个体化与精准化诊疗成为可能[14]。与传统假体相比，3D 打印个性化假体具有以下优势：( 1 ) 基于患者影像学数据进行术前模拟及截骨设计，使手术更加精准；( 2 ) 个性化设计的 3D 打印假体在解剖学上与截骨断端完全吻合；( 3 ) 假体的表面设计成多孔结构，可促进组织长入；( 4 ) 可以实现复杂解剖学结构的重建。尽管如此，3D 打印假体在本质上并不具备生物活性，在长期评价中仍存在较高的感染、断裂、松动等并发症的风险。其重要的一个原因是假体内部及表面与宿主骨之间很难形成稳固的骨整合。一些研究将3D 打印假体的表面设计成多孔结构，可以显著提高周围软组织与假体表面的附着，但假体内部的骨整合问题尚未得到解决。因金属“应力屏蔽”、“应力疲劳”等引起的假体失败也时有发生。付军等[15]报道了 5 例应用数字化设计 3D 打印假体复合自体带血管腓骨及生物陶瓷颗粒重建下肢肿瘤性长节段骨缺损，术后短期的影像学及肢体功能学随访结果满意。骨融合断层显像显示假体内部腓骨及生物陶瓷颗粒具有较高的生物活性。但对于儿童，带血管的腓骨移植很难作为首选方案。一方面是因为儿童腓骨较细，利用腓骨进行重建其骨量有限，而且血管显微吻合难度大，术后腓骨血供难以保障；另一方面，腓骨缺如对儿童下肢骨骼发育具有不良的影响，易导致下肢活动功能低下。

β-TCP 生物陶瓷已被证实具有很好的生物相容性和可降解性能，在骨科广泛应用[16-17]。在本研究中，笔者将该材料填充于假体内部，希望通过这种复合的方式增强假体与宿主骨之间的整合。从而减少并发症，提高患者术后肢体功能。植入假体内部的生物陶瓷颗粒能够逐渐降解并成骨，最终假体内部将完全被新生骨所替代，与假体融为一体。达到自然骨与假体的复合修复。由于 3D 打印假体采用多孔网格互连结构，它类似于天然骨组织内部的三维孔隙结构，组织液可以通过假体周边及两端自由渗透至腔内生物陶瓷骨，促进陶瓷降解，同时祖性细胞也可参与到成骨过程，利于骨小梁长入，增强假体稳定性。本研究纳入 6 例患者，术后影像学均显示假体于宿主骨端完全匹配，而且在术后＞9 个月的随访中均可观察到 3D 打印假体两端与骨的稳固整合，同时也可见假体内部生物陶瓷颗粒降解，新骨生成。患者术后末次随访 MSTS 功能评分平均85.33%，效果满意。

既往的一些研究报道了多种重建方法的效果，其中金属假体被广泛推荐，因其可快速恢复患者功能，但在临床上仍有部分患者出现无菌性松动，结构性断裂，感染等并发症。Henderson 等[13]报道节段性骨缺损假体重建的失败率高达 24.56% ( 534 /2174 )。在本组患者中，除 1 例术后皮瓣愈合不良外，其余患者均未发生假体相关并发症。其原因可能是因为复合生物陶瓷后提高了假体的生物相容性，使其与宿主体内骨及软组织环境的整合更加稳固。

综上所述，个体化设计的 3D 打印钛合金假体复合 β-TCP 生物陶瓷为下肢骨肿瘤瘤段切除后重建提供了一种新的方法。短期临床结果显示假体与宿主骨整合良好，患者术后肢体功能满意。且术后假体相关术后并发症低。但由于该技术应用于临床时间较短，病例数有限。因此还需长期多中心进一步前瞻性研究其效果。