经皮穿刺注射人工骨治疗良性骨肿瘤 10 例报告

杨勇昆 牛晓辉 李远 刘巍峰 徐海荣

原发良性骨肿瘤相较于恶性骨肿瘤发病率更高，较常见的良性骨肿瘤包括骨囊肿、纤维结构不良、骨巨细胞瘤等。虽然组织学均为良性，但不同良性骨肿瘤的生物学行为有很大差异，临床表现和对骨的破坏形式也不尽相同，因此治疗方案也不同[1-2]。如骨囊肿，治疗的目的主要是预防病理骨折，促进骨修复和囊腔缩小、愈合，治疗方案尽量微创化，如穿刺灌洗和激素注射，可以避免开窗刮除造成的不必要的损伤[3-5]。但是传统的微创治疗方案不能在短时间内提高骨强度，术后仍有较高的病理骨折风险，患肢恢复和负重时间较长且不确定，很多患者需要多次手术。

近年来，多种不同材质的人工骨替代材料逐步应用于临床，如羟基磷灰石、硫酸钙、磷酸三钙、生物活性玻璃等，不同材质的机械强度、吸收和愈合过程有差异。硫酸钙作为骨重建材料的应用已有超过 100 年的历史。1892 年德国研究者 Dressmann[6]首先使用硫酸钙重建骨缺损。1928 年 Petrova[7]报告硫酸钙治疗狗的骨缺损并取得良好的结果。Peltier等[8-10]发表一系列硫酸钙应用于临床治疗的结果，但早期临床效果差异较大，溶解吸收性能不稳定，这也促使了医用级硫酸钙产品的逐步开发。

注射型硫酸钙 / 磷酸钙复合骨移植物 ( PRODENSE®Injectable Regenerative Graft ) 作为注射型再生骨替代材料，主要成分包括二水硫酸钙 ( 占 75% )和磷酸钙 ( 占 25%，包括磷酸氢钙及三磷酸钙 )。搅拌后通过两个并行的化学反应合成而硬化。硫酸钙通过溶解吸收允许初期的血管渗透长入，磷酸钙形成的多空支架结构提供强度，吸收缓慢，为成骨细胞提供成骨材料。理论上，该复合移植物结合硫酸钙与磷酸钙的特点，应具有成骨强度大和成骨速度快的优点。因此，本研究的目的是评价该人工骨替代材料是否能通过微创手术快速地重建骨强度，并取得安全的临床愈合效果。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 病理诊断为良性骨肿瘤者；( 2 ) 影像学表现为溶骨性破坏者；( 3 ) 病灶位于长管状骨者；( 4 ) 同意行注射型人工骨植入手术者。

2. 排除标准：( 1 ) 病理骨折者；( 2 ) 既往接受过手术治疗者；( 3 ) 复发肿瘤者。

2016 年 8 月至 2017 年 2 月，10 例良性骨肿瘤病例在我科接受经皮穿刺注射型人工骨再生骨替代材料 ( PRO-DENSE®Injectable Regenerative Graft ) 治疗。男 6 例，女 4 例，平均年龄 22.2 ( 11～49 ) 岁。10 例病理诊断均为骨囊肿。接受治疗的肿瘤部位均位于长管状骨，包括股骨 4 例 ( 近端 3 例和远端1 例 )、肱骨 5 例 ( 近端 2 例和骨干 3 例 ) 和胫骨1 例 ( 近端 )，长骨的解剖学部位包括干骺端 7 例和骨干 3 例。

手术方法均行经皮肤穿刺注射人工骨。C 型臂透视定位病灶部位，以穿刺针 2 根从不同部位和角度穿刺进入病灶。先行病灶内搔刮，反复抽洗，大量生理盐水灌洗，再注入造影剂，透视确认病灶内无分割和死腔。最后依据空腔大小注入适量人工骨，尽量使人工骨充满空腔。

二、评价和随访

病灶体积根据如下公式计算[11]。干骺端病灶近似为椭圆体进行计算：病灶体积＝4 / 3π×( a / 2 )×( b / 2 )×( c / 2 )。骨干病灶近似为圆柱体进行计算：r2×h，r＝( r1＋r2 ) / 2。病灶体积平均为 19.5 ( 中位 18.8，6.2～46.2 ) ml。植骨量平均为 16.4 ( 中位16.1，3.7～36.9 ) ml。平均注射植骨充盈率 ( 植骨量 / 病灶空腔体积 ) 为 84.1% ( 67.7%～94.3% )。

人工骨注射植入后凝固为高强度骨替代物，从周围向中心逐渐转化，人工骨逐渐吸收，同时新生骨生长进入，愈合过程即为此消彼长，从人工骨向自体骨的转化过程，愈合过程始终维持良好的骨强度，直至最终完全愈合。评价标准：根据该人工骨植入后的上述愈合过程，影像学采用转化率评价植骨后的愈合效果，转化率＝人工骨吸收并转化为新生骨的骨量占全部植骨量的比例。转化率 ≥ 90% 为愈合好，≥ 60% 为愈合良，60% 以下为愈合不良。

同时采用修订版 Neer 评分系统[12-13]对骨愈合情况进行评价：Neer I ( 新生骨填充，不伴或伴有＜1 cm 的透亮区 ) 为完全愈合，Neer II ( 透亮区小于骨直径的 50% 且骨皮质厚度足以预防病理骨折 ) 为部分愈合，Neer III ( 透亮区小于骨直径的 50% 且骨皮质较薄，病灶面积没有增大 ) 为不愈合但不需要立即手术，Neer IV ( 病灶或透亮区增大 ) 为不愈合且需要手术预防骨折。

术后 6 个月内每月复查 X 线片，之后每 3 个月复查 X 线片，评估植骨部位骨转化过程和结果，随访并记录患者术后 MSTS 功能评分[14]和手术相关并发症。

三、统计学处理

应用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计算植骨术后不同时间的转化率。采用相关性分析评价可能与植骨后转化率相关的因素，如年龄、部位和植骨量。

结 果

一、植骨转化和相关分析

术后随访 8～17 个月，平均 12.4 个月。截止最终随访，转化率平均为 98.8% ( 90%～100% )。8 例随访达 1 年，转化率均为 100%。因此，全部病例愈合良好。影像学随访显示，植骨术后逐渐从周围向中心逐渐转化，未被人工骨充满的部分空腔也可见密度增加，即生成新生骨。愈合过程即为人工骨和新生自体骨此消彼长，愈合过程中植骨部位始终维持较高的密度，即保持良好的骨强度，直至最终完全愈合 ( 图 1、2 )。根据 Neer 评分全部病例均达到愈合。

术后不同时间段的转化率：1 个月平均 17.8%( 15%～25% )，3 个月平均 74.3% ( 60%～85% )，6 个月平均 93.8% ( 90%～100% )，9 个月平均 97.5%( 90%～100% )，12 个月均为 100%。

相关性分析显示，植骨术后转化率与年龄 ( P＝0.552 )、部位 ( P＝0.781 ) 和植骨量 ( P＝0.508 ) 无显著相关性，差异无统计学意义。

二、术后功能和并发症

上肢 ( 肱骨 ) 肿瘤患者术后 1 周开始肩关节功能锻炼，术后 1 个月开始部分持重，术后 3 个月完全持重；下肢 ( 股骨或胫骨 ) 肿瘤患者术后 1 个月开始部分负重，术后 3 个月完全负重。术后负重或持重后无不良事件发生。术后 MSTS 功能评分平均 29.3( 29～30 ) 分。5 例穿刺注射后人工骨经穿刺道溢出( 图 2 )，进入骨外软组织内，术后随访 4～5 个月显示外漏人工骨完全吸收，无软组织内成骨，患者无不适症状。术后未见肿瘤复发、骨折、伤口感染及其它手术相关并发症。

讨 论

良性骨肿瘤刮除后的骨缺损的有多种重建方式，几年来人工骨替代材料应用逐渐增多。各种人工骨的材质特点、愈合过程和时间不尽相同。骨囊肿的治疗以促进骨愈合和提高骨强度为主要目的，如何通过微创化的手术方式快速重建强度，并取得长期的安全愈合效果，是值得研究的课题。

图 1 患儿，男，11 岁，左肱骨干骨囊肿，行穿刺人工骨注射植入。图中分别为术后当日 ( a )、术后 5 个月 ( b )、术后9 个月 ( c ) 和术后 12 个月 ( d ) X 线片，显示人工骨逐步吸收，同时新生骨长入愈合的过程图 2 患儿，女，15 岁，右股骨上段骨囊肿，行穿刺人工骨注射植入。图中分别为术前 ( a )、术后当日 ( b )、术后 3 个月( c ) 和术后 12 个月 ( d ) X 线片，显示人工骨逐步吸收和骨转化的过程。经穿刺道外漏的人工骨最终完全吸收，无软组织内成骨Fig.1 Male, 11 years old, bone cyst of the left humerus shaft, percutaneous puncture and implantation of the artificial bone. The X-rays postoperatively ( a ),5 months postoperatively ( b ), 9 months postoperatively ( c ) and 12 months postoperatively ( d ) showed that the artificial bone was gradually absorbed and the process of grow-in of new bone and bone healingFig.2 Female, 15 years old, bone cyst of the right proximal femur, percutaneous puncture and implantation of the artificial bone. The X-rays pre-operatively ( a ), postoperatively( b ), 3 months postoperatively ( c ) and 12 months postoperatively ( d ) showed the absorbing process of the artificial bone and bone transformation. The artificial bone leaked out of the puncture path was completely absorbed without osteogenesis in soft tissues

珊瑚羟基磷灰石人工骨是以珊瑚石为模板制成的人工骨替代材料，主要成分为磷酸钙，重建后具有较高强度[15]，但在体内降解速度十分缓慢，降解率低。Tamai 等[16]应用珊瑚羟基磷灰石人工骨治疗 74 例良性骨肿瘤，术后吸收缓慢，其中 17 例在术后 3 年才出现吸收。笔者既往研究发现，术后相同时间羟基磷灰石的愈合率显著低于异体骨，而且羟基磷灰石的初步愈合时间也较长，平均为 13.3 个月[17]。羟基磷灰石用于良性骨肿瘤切除后骨缺损的重建，术后功能满意，但愈合率和愈合速度较低。

硫酸钙具有不同于磷酸盐的特点，在体内降解后形成高钙和微酸环境，不仅能为新骨形成提供钙质，还可刺激成骨细胞的增殖和分化，同时促进成骨诱导因子的释放和宿主骨的局部脱钙。Kelly 等[18]应用硫酸钙人工骨重建 46 例良性骨肿瘤术后骨缺损，取得良好结果，术后 12 个月全部病例均完成人工骨吸收和骨愈合。但是需要注意的是硫酸钙植骨后吸收速度很快，人工骨吸收的过程中可能会出现短时间的骨缺损，导致骨强度下降。笔者既往研究显示术后 3 个月和 6 个月硫酸钙的吸收率分别达到约 50% 和超过 80%[19]。虽然长期愈合率和临床效果满意[20]，但吸收过快的问题值得关注。

其它人工骨替代材料如生物活性玻璃在骨肿瘤的重建手术中应用相对较少，该材料为无定形的非晶态物质，植入人体后与周围组织形成键结合，通过释放钙、磷、硅等离子发生化学反应，形成高表面积的富硅层和碳酸羟基磷灰石层，诱导成骨细胞黏附和新骨形成[21-22]。Lindfors 等[23]报道了 11 例生物活性玻璃用于良性骨肿瘤手术，长期随访显示骨愈合良好，可见皮质增厚和髓腔内有新生松质骨填充。笔者既往研究显示，采用生物活性玻璃修复良性骨肿瘤刮除后缺损，其诱导的骨愈合效果满意，安全性良好[24]。

本研究对象 Prodense 人工骨为磷酸钙和硫酸钙的结合的可注射型产物，希望通过结合两者的优点来获得满意的临床效果。笔者研究结果显示，至最终随访，平均转化率为 98.8%，全部病例转化率均达到 90% 及以上。8 例随访时间达到 1 年的病例转化率均为 100%。因此，全部病例愈合良好。植骨术后首先从周围向中心逐渐转化，为人工骨和新生自体骨此消彼长，直至最终完全愈合。该人工骨替代材料结合了硫酸钙和磷酸钙两者的特点，磷酸钙吸收缓慢，提供骨强度和成骨材料，硫酸钙吸收较快，为自体新生骨长入提供空间和空隙。该人工骨的优势是术后迅速重建病灶部位的骨强度，吸收与成骨同步，在术后愈合过程中始终维持良好骨强度。另外，笔者研究结果还显示植骨后的愈合过程并不受患者年龄、病灶部位和植骨量的影响。

Gentile 等[25]于 2013 年报道注射型人工骨治疗儿童单发骨囊肿的初步结果，16 例平均随访 16 个月，93.7% 的患者单次手术后达到影像学愈合，87.5% 的患者获得完全愈合。Evaniew 等[26]于 2013年报道应用磷酸硫酸钙复合人工骨治疗 24 例良性骨肿瘤，术后愈合速度较快，患者早起恢复日常活动功能，未发生人工骨相关并发症。Fillingham 等[27]于 2012 年报道 13 例经皮穿刺治疗骨囊肿，其中仅有 1 例需要二次手术，患者术后功能恢复良好。

经皮肤穿刺注射型人工骨植入相对开窗刮除手术，对患者创伤较小，经皮穿刺而非切开对软组织的破坏较小，对骨的强度影响也降到了最低。患者术后恢复较快，术后患肢负重或持重后无不良事件发生。随访显示术后功能评分平均 29.3 分，未见患者出现手术相关并发症。

值得注意，人工骨注射植入手术需要术者具有丰富的经验和一定的操作技巧，如穿刺进针部位的选择，穿刺针置入的角度和方向，人工骨搅拌后的操作时间的掌握，推注时的速度和力度等，这些都需要术者适当的把握和熟练的操作。另外还需要辅助设备如 C 型臂甚至三维 C 型臂的配合，分别在注射前和注射过程中透视确认。任何步骤操作不当都可能造成不良结果，如病灶内存在分隔或死腔，人工骨充盈不满意，人工骨外漏等。令人欣喜的是，虽然有 5 例注射后出现人工骨经穿刺道溢出，进入骨外软组织内，但经过术后 4～5 个月随访，发现外溢的人工骨已完全吸收，无软组织内骨化。提示，该人工骨只在骨内成骨，在骨外不成骨，软组织内外漏可以逐渐吸收。虽然本研究中平均注射植骨充盈率为 85.3%，人工骨没有完全充满骨缺损空腔，但术后的影像学随访可见，没有被人工骨充满的部分空腔内也出现骨密度增加，即新生骨出现的效果。

综上所述，应用经皮穿刺注射硫酸钙 / 磷酸钙复合骨移植物，治疗以骨囊肿为代表的良性骨肿瘤，获得满意的临床效果，愈合率高，过程中始终保持较高的骨强度，患者术后功能恢复良好，并发症发生率低。今后可在更多病例中进一步开展相关治疗和研究，评价长期应用效果。