利巴韦林联合西咪替丁对手足口病患儿Th1/Th2细胞因子的影响

陈赛琴

【摘要】 目的：探討利巴韦林联合西咪替丁对手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）患儿Th1/Th2细胞因子的影响。方法：选取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患儿112例，随机分为对照组和观察组，各56例。对照组应用利巴韦林治疗，研究组应用利巴韦林联合西咪替丁治疗。观察比较两组的临床疗效、患儿治疗后的平均退热时间、平均皮疹及口腔溃疡疱疹消退时间、平均住院时长，以及治疗前后的相关Th1/Th2细胞因子[γ-干扰素（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）]水平变化情况。结果：研究组治疗总有效率为96.4%，显著高于对照组的82.1%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组平均退热时间、平均皮疹及口腔溃疡疱疹消退时间、平均住院时长均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均显著降低，且研究组的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：利巴韦林联合西咪替丁治疗手足口病患儿，可显著提高患儿的临床疗效，缩短患儿的恢复时间及住院时长，同时还能有效降低患儿体内的Th1/Th2相关细胞因子水平。

【关键词】 手足口病 利巴韦林 西咪替丁 Th1/Th2细胞因子

Ribavirin Combined with Cimetidine on Th1/Th2 Cytokines in Children with Hand-foot-mouth Disease/CHEN Saiqin. //Medical Innovation of China， 2019， 16（29）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ribavirin combined with Cimetidine on Th1/Th2 cytokines in children with hand-foot-mouth disease. Method： A total of 112 children with hand-foot-mouth disease admitted to our hospital from September 2017 to November 2018 were selected， they were randomly divided into the control group and the observation group， 56 cases in each group. The control group was treated with Ribavirin， while the study group was treated with Ribavirin combined with Cimitidine. The clinical efficacy， the average time of fever abatement after treatment， the average time of rash and oral ulcer herpes subsidence， the average length of hospitalization， the related Th1/Th2 cytokines [interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10） levels]before and after treatment were observed and compared between the two groups. Result： The total effective rate of treatment in the study group was 96.4%， which was significantly lower than 82.1% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average time of fever abatement， the average time of rash and oral ulcer herpes abatement and the average length of hospitalization in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 in the two groups were significantly reduced， and the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Ribavirin combined with Cimitidine for the treatment of HFMD in children can significantly improve the clinical efficacy， shorten the recovery time and length of hospitalization， and effectively reduce the levels of Th1/Th2-related cytokines in children.

[Key words] Hand-foot-mouth disease Ribavirin Cimetidine Th1/Th2 cytokines

First-authors address： Lufeng Peoples Hospital， Lufeng 516511， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.29.009

手足口病是一种由许多肠道病毒所导致的常见儿童传染病，近几年来，在全世界范围内的手足口病发病率均呈现出不断升高的趋势[1]。手足口病在临床中好发于婴幼儿群体当中，绝大部分患儿在发病后的临床症状及体征都十分轻微，主要表现为：发热、手部、足部及口腔等身体部位的皮肤上出现红色疱疹或皮疹;极少数的患儿会出现累及重要机体器官的重症手足口病。手足口病患儿一旦发病，病情发展得十分迅速且拥有极强的传染性，十分容易引起流行或爆发;且因为手部、足部及口腔存在的疱疹或皮疹，导致患儿的正常生活及饮食均受到影响[2]。目前临床中治疗手足口病患儿时并没有什么特效的方法，主要还是对症支持。而治疗手足口病患儿时最常用的一种抗病毒药物就是利巴韦林;西咪替丁属于一种组胺H2受体的拮抗类药物。近年来，随着临床研究的深入，发现机体内具有抑制性作用的T淋巴细胞当中拥有组胺H2受体且在抑制性T淋巴细胞的功能当中有所参与[3]。西咪替丁通过对组胺H2受体产生阻断作用来促使机体内的T淋巴细胞发生活化及增殖，使得机体内的自然杀伤细胞进一步活化。本次研究选取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患儿112例，分别使用利巴韦林单药及利巴韦林+西咪替丁，观察其疗效的同时，分析其对患儿Th1/Th2细胞因子水平变化的影响作用，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患儿112例，所有患儿均出现不同程度的发热现象，且全部伴随手部、足部末端皮肤出现皮疹及疱疹，患儿口腔内有溃疡或者疱疹。纳入标准：（1）所有患儿均经实验室指标及临床症状检查，符合临床中对手足口病的诊断。（2）年龄0.6～6岁。（3）均未累及重要脏器，为轻症手足口病。排除标准：（1）不愿配合研究者。（2）合并血液系统疾病者。患儿家属均知情，且签署同意知情书，且研究获取伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 对照组 应用利巴韦林（生产厂家：国药集团容生制药有限公司，批准文号：国药准字H19999085），10 mg/（kg·d），分2次给予患儿静脉滴注，5 d为一疗程。

1.2.2 研究组 利巴韦林联合西咪替丁（生产厂家：广东南国药业有限公司，批准文号：国药准字H44024630）。利巴韦林用法用量与对照组完全一致。西咪替丁用量用法：10～15 mg/（kg·d），将适合剂量的西咪替丁与100～200 mL 5%葡萄糖注射液（生产厂家：四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20113500）相混合，充分稀释后，给予患儿静脉滴注，5 d为一疗程[4]。

1.3 观察指标 （1）观察比较两组的临床疗效。依据患儿治疗后临床症状改善情况进行疗效评估，显效：经治疗后，患儿在2 d内体温恢复正常，手部及足部的皮疹均较治疗前消退明显，且患儿口腔内的疱疹溃疡也较治疗前明显消退;患儿精神状态十分好，正常进食活动。有效：经治疗后，患儿在3 d内体温恢复正常，手部及足部的皮疹均较治疗前发生消退，且患儿口腔内的疱疹溃疡也较治疗前发生消退;患儿精神佳，正常进食活动。无效：经治疗后，患儿在4 d后体温依然未能恢复正常;且手部及足部的皮疹、口腔内的疱疹溃疡未发生消退;患儿精神、食欲差[5]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）观察比较两组患儿治疗后的平均退热时间、平均皮疹及口腔溃疡疱疹消退时间、平均住院时长。（3）观察比较两组治疗前后的相关Th1/Th2细胞因子：γ-干扰素（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平变化情况。在治疗前及出院前1 d，采集兩组患儿的12 h空腹静脉样本血液约3 mL，常规离心（参数设置：2 500 r/min，15 min）后取上清液，使用全自动酶标分析仪（型号：ELISA1100，烟台艾德康生产）;酶联免疫试剂盒购自云克隆科技股份有限公司（武汉），由专业人员按照试剂盒内的说明书要求进行检测操作[6]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组56例，男35例，女21例，年龄6个月～6岁，平均（3.5±1.6）岁，平均病程（3.6±1.2）d;研究组56例，男33例，女23例，年龄5个月～6岁，平均（3.4±1.7）岁，平均病程（3.4±1.6）d。两组患儿的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组的临床疗效比较 研究组治疗总有效率为96.4%，显著高于对照组的82.1%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组患儿治疗后的平均退热时间、平均皮疹及口腔溃疡疱疹消退时间、平均住院时长比较 治疗后，研究组平均退热时间、平均皮疹及口腔溃疡疱疹消退时间、平均住院时长均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后的相关Th1/Th2细胞因子水平变化情况比较 治疗前，两组的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的Th1/Th2相关细胞因子均显著降低，且研究组的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

手足口病是临床中最常见的丙类传染性疾病，导致患儿发病的原因主要为肠道病毒，一年四季均可发生，其中，高发期为每年的5-7月[7]。手足口病好发于<5岁的婴幼儿群体，患儿的临床表现主要为发热，且患儿的手部、足部、臀部及口腔等机体许多部位均出现皮疹或溃疡，个别病症较重的患儿会引发出现致命性的并发症，比如：肺水肿、心肌炎及脑膜脑炎等[8]。未出现合并症的手足口病患儿的预后一般良好，在对症治疗后的7～10 d就可以痊愈。导致患儿发生手足口病的肠道病毒主要为柯萨奇病毒A16型（COXA16），其次为COXA9、COXA10等;同时埃可（ECHO 271）病毒也能够引发手足口病[9]。肠道病毒群在RNA病毒类当中属于小RNA病毒科，其主要在宿主的细胞内部寄生，通过宿主的细胞来提供病毒生存所必需的生物合成场所、能量及营养物质。进行抗病毒感染治疗的途径有许多，比如对机体内的病毒进行直接杀灭或抑制、对病毒的吸附进行干扰、抑制病毒进一步穿入机体细胞、对病毒生物的合成及释放进行抑制或者进一步增强宿主机体的抗病毒能力等[10]。

利巴韦林是临床中较为常用的一种抗病毒药物，属于合成的核苷类药物。其特点为抗病毒谱广，针对多种类型的RNA及DNA病毒都具有较好的抑制效果[11]。利巴韦林在进入到机体后，在细胞当中通过腺苷激酶的磷酸化作用，进一步形成病毒唑单磷酸，能够对肌苷单磷酸脱氢酶的活性产生影响，进而对鸟苷酸的合成产生影响作用，最终阻断RNA及DNA病毒的复制[12];同时，病毒唑三磷酸还能够对病毒DNA聚合酶的活性产生抑制作用，并能直接对RNA抑制蛋白质的合成起到抑制作用，最终达到抗病毒的效果[13]。

西咪替丁属于一种H2受体阻滞剂类药物，其主要作用为调节机体免疫，作用机制为：对抑制性T淋巴细胞表面内的H2受体产生阻滞作用，进而降低机体内抑制性T细胞的活性，提高机体的体液免疫及细胞免疫能力，最终达到抗病毒的作用[14]。与此同时，西咪替丁还能够缓解因组胺而导致的机体毛细血管水肿及通透性增加，进而降低机体内的过敏反应及炎症反应，促使黏膜溃疡表面加速愈合[15]。本研究结果提示，在使用利巴韦林进行抗病毒的基础上，联合应用西咪替丁，研究组平均退热时间、平均皮疹及口腔溃疡疱疹消退时间、平均住院时长均短于对照组（P<0.05），结果充分说明，联合应用西咪替丁的疗效要显著优于单用利巴韦林。

有研究指出，手足口病患儿的发病不仅仅跟肠道病毒的毒性力之间存在直接关系，同时还跟机体内的免疫功能紊乱而导致的相关细胞因子浓度水平异常之间有关;特别是机体内抗炎因子与促炎性因子之间比例失衡密切相关[16]。在机体感染肠道病毒后，体内的T淋巴细胞会发挥其免疫调节功能，同时在手足口病的整个发生及发展过程中都有所参与[17]。机体内的辅助性T淋巴细胞主要包括两种亚群：Th1及Th2。Th1型亚群主要包括：IFN-γ、TNF-α及IL-2;Th2型亚群主要包括：IL-4、IL-6及IL-10，两种亚群相互共同對机体内的体液免疫及细胞免疫间的平衡产生调节作用[18]。本研究中，手足口病患儿治疗前体内IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均显著升高，提示患儿体内出现免疫紊乱及细胞因子失衡的现象。其原因为肠道病毒入侵患儿机体后，会引发机体出现炎症反应，产生并分泌大量的炎症因子[19];与此同时，机体会代偿性的分泌更多的抗炎因子以维持动态平衡，因此会出现抗炎因子及促炎因子都显著升高的现象[20]。本研究结果提示，治疗后研究组相关因子水平均显著低于对照组（P<0.05）;结果充分证实，使用利巴韦林联合西咪替丁，可有效降低患儿体内的Th1/Th2细胞因子水平，促使患儿可以更快康复。

综上所述，利巴韦林联合西咪替丁治疗手足口病患儿，可显著提高患儿的临床疗效，缩短患儿的恢复时间及住院时长，同时还能有效降低患儿体内的Th1/Th2相关细胞因子水平。

参考文献

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