穴位注射联合高压氧治疗中重度新生儿缺血缺氧性脑病的临床效果

2019-01-22李民

中国医学创新 2019年29期

李民

【摘要】目的：探討穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗中重度新生儿缺血缺氧性脑病的临床效果。方法：选择2015年10月-2018年10月诊断为中重度新生儿缺血缺氧性脑病患儿120例，按照信封法随机分为研究组与对照组，各60例。对照组给予常规治疗，研究组在对照组基础上加用穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗。比较两组患儿治疗前后临床症状改善时间、新生儿行为神经评分、血清S-100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、Th1/Th2、Th17/Treg比值。结果：研究组治疗后的神经症状体征改善时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，两组治疗后新生儿神经行为评分均提高，痉挛、共济失调发生率均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗后研究组NBNA评分高于对照组，痉挛、共济失调研究发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，两组治疗后血清NSE、S-100β、TNF-α、hs-CRP水平和外周血Th1/Th2、Th17/Treg比值均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）;且研究组治疗后的血清NSE、S-100β、TNF-α、hs-CRP水平和外周血Th1/Th2、Th17/Treg比值均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗中重度新生儿缺血缺氧性脑病，可显著改善临床症状，提高新生儿行为神经评分，下调患儿体内炎性反应水平，调节免疫失衡。

【关键词】新生儿缺血缺氧性脑病穴位注射高压氧炎性反应免疫功能

Clinical Efficacy of Acupoint Injection Combined with Hyperbaric Oxygen in the Treatment of Moderate and Severe Neonatal Hypoxic-ischemic Encephalopathy/LI Min. //Medical Innovation of China， 2019， 16（29）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of acupoint injection of Monosialotetrahexosylga-nglioside Sodium combined with hyperbaric oxygen in the treatment of moderate and severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Method： From October 2015 to October 2018， 120 cases of moderate to severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy were selected， according to the envelope method， they were randomly divided into study group and control group， 60 cases in each group. The control group received routine treatment， on the basis of the control group， the study group was treated with Monosialotetrahexosylga-nglioside Sodium combined with hyperbaric oxygen. Clinical symptom improvement time， neonatal behavioral nerve score， serum S-100 β protein， neuron-specific enolase （NSE）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， hypersensitive c-reactive protein （hs-CRP）， Th1/Th2 and Th17/Treg ratios were compared between the two groups. Result： The improvement time of neurological symptoms and signs in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， the neurological behavior scores of newborns in both groups were improved after treatment， and the incidence of spasm and ataxia were decreased， with statistically significant differences （P<0.05）; after treatment， the NBNA score of the research group was higher than that of the control group， and the incidence of spasm and ataxia were lower than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared with before treatment， serum NSE， S-100 β， TNF-α， hs-CRP levels and peripheral blood Th1/Th2， Th17/Treg ratios in the two groups all decreased after treatment， with statistically significant differences （P<0.05）; moreover， serum NSE， S-100 β， TNF-α， hs-CRP levels and peripheral blood Th1/Th2 and Th17/Treg ratios in the study group were lower than those in the control group after treatment， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Acupoint injection of Monosialotetrahexosylganglioside Sodium combined with hyperbaric oxygen in the treatment of moderate and severe neonatal hypoxic ischemic encephalopathy can significantly improve the clinical symptoms， improve the newborn behavioral nerve score， reduce the level of inflammatory response in children， and regulate the immune imbalance.

[Key words] Neonatal ischemic hypoxic encephalopathy Acupoint injection Hyperbaric oxygen Inflammatory response Immune function

First-authors address： The Third Peoples Hospital of Jinan， Jinan 250132， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.29.004

新生兒缺血缺氧性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由于胎儿宫内窘迫、产后窒息等一系列原因导致脑组织缺血缺氧性损害，中枢神经系统损伤，以患儿智力下降、脑瘫、癫痫以及共济失调等为主要临床表现，病情严重者可导致死亡。HIE基础治疗主要包括吸氧、维持血糖与电解质平衡以及严密监护等，其疗效有待提高。高压氧治疗是利用高压环境下，增加血液中氧溶解度，加强脑细胞氧代谢。穴位疗法是利用传统中医经络相通、气血运行理论给予醒脑益智，强筋健骨。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是神经细胞膜重要组成部分，对于损伤神经细胞修复具有积极作用。既往三种疗法单独应用于HIE患者治疗略见报道[1-3]，但其临床有效率尚待提高。中重度HIE患儿病情重，神经功能损伤明显，遗留后遗症状概率较大，严重影响患儿生活质量。HIE发病后神经损伤机制涉及多种因素，因此，给予综合治疗有助于临床疗效改善[4-5]。本研究选择2015年10月-2018年10月本院收治的诊断为中重度HIE的患儿120例，对其中60例采用穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗，取得一定效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年10月-2018年10月本院收治的诊断为中重度HIE的患儿120例，其中男65例，女55例，胎龄37～42周，中度HIE患儿97例，重度HIE患儿23例。依据患儿入院先后顺序，以信封法随机分为研究组与对照组，各60例。诊断标准：新生儿缺血缺氧性脑病诊断符合1996年杭州中华医学会儿科分会新生儿组新生儿缺血缺氧性脑病诊断依据与临床分度标准[6]。纳入标准：临床存在胎儿宫内窘迫史;出生时有窒息病史或者出生后1 min Apgar评分≤3分;出生后12 h内存在意识障碍、肌力减弱、原始反射异常;颅脑CT示灰白质对比模糊的脑实质异常低密度区>2个脑叶。排除标准：产后颅内出血;颅内感染者;中枢神经系统先天性畸形者。该研究得到医院伦理委员会批准，患儿家长均签署知情同意书。

1.2 治疗方法入组患儿均在出生后24 h内给予治疗，对照组给予常规治疗，治疗时间4周。常规治疗方法包括镇静、吸氧、降低颅内压、稳定血糖，纠正水电解质、酸碱平衡，给予神经营养胞二磷胆碱静脉治疗。研究组患儿在对照组基础上加用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（生产厂家：北京四环制药有限公司，批准文号：国药准字H20083224，规格：20 mg/支）穴位注射与高压氧联合治疗。穴位注射方法：取足三里、百会穴位，给予注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠0.2 mL，每2天注射1次，共14次。高压氧治疗方法：设备采用山东烟台冰轮高压氧舱有限公司出产的婴儿高压氧舱，氧浓度85%左右。治疗步骤采用前30 min均匀加压至0.06 MPa，稳压30 min，均匀减压30 min，治疗时间为90 min，每周5次，共治疗4周。

1.3 观察指标于治疗前后，晨空腹采血2 mL，3 000 r/min离心，静置15 min后沉淀，-20 ℃冰箱保存备用。双抗体夹心ELISA法检测血清S-100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE），酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α），免疫比浊法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP），试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。采用贝克曼库尔特流式细胞仪检测外周血Th1、Th2、Th17、调节性T细胞（CD4+CD25+T细胞）水平，计算Th1/Th2、Th17/Treg比值，严格按照说明书操作进行。新生儿行为神经评分（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）采用鲍氏NBNA 20项评分法计算，满分40分。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组患儿胎龄、性别、临床病情分度等基础资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患儿症状体征改善时间比较研究组治疗后的神经症状体征改善时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组新生儿行为神经评分与神经功能障碍比较与治疗前比较，治疗后两组新生儿神经行为评分均提高，痉挛、共济失调发生率均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗后研究组NBNA评分高于对照组，痉挛、共济失调研究发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组血清NSE、S-100β水平比较与治疗前比较，两组治疗后血清NSE、S-100β水平均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）;且研究组治疗后的血清NSE、S-100β水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组血清hs-CRP与TNF-α水平比较与治疗前比较，两组治疗后血清TNF-α、hs-CRP水平均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）;且研究组治疗后血清TNF-α、hs-CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

较与治疗前比较，两组治疗后外周血Th1/Th2、Th17/Treg比值均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）;且研究组的外周血Th1/Th2、Th17/Treg比值均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

缺血缺氧性脑病依据临床病情严重程度，分为轻度、中度、重度。早期基础治疗主要包括持续吸氧，纠正氧债，减轻颅内细胞水肿，降低颅内压，适当补液、改善循环，纠正体内水电解质、酸碱平衡以及保证内环境稳定，给予胞二磷胆碱等神经营养药物促进受损神经细胞功能恢复等。轻度HIE患者给予以上常规治疗，患者病情多可迅速改善，较少遗留神经功能障碍。中重度患者病情较重，患儿多伴有严重中枢神经系统功能损伤，部分患者可遗留有不同程度神经功能障碍，严重影响患儿生活质量，增加社会负担。因此，努力提高中重度HIE患者临床疗效成为临床关注焦点[7-8]。

缺氧引起中枢神经细胞膜泵功能障碍，离子通透性增加，细胞内水钠潴留，细胞内高尔基复合体、内质网、线粒体功能下降，胞内正常能量代谢功能障碍，酸性产物堆积。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠为神经细胞膜重要成分，给予外源神经节苷脂有助于恢复受损神经，促进再生神经功能恢复，既往给药途径主要应用于头皮静脉注射，疗效有待提高[9-11]。传统中医针刺理论认为针灸疗法可以补先天之精，调后天之本，充脑髓、壮骨、解痉，对于治疗HIE患者具有较好辅助作用。庄明华等[12]采用针刺任脉、督脉与膀胱经，利用免疫组织化学方法研究HIE实验大鼠模型，结果显示针灸疗法可以刺激大脑皮层神经干细胞增生，促进受损神经功能恢复，分析针刺疗法可能通过调节神经营养因子以及激素分泌来达到促进神经营养目的。足三里穴为足阳明胃经主要穴位之一，胃经秉阳土之气，兼秉阳金之气。胃为水谷之海，气血生化之源，五脏六腑皆赖以营养，给予针灸足三里、百会具有调理脾胃、补中益气、通经活络、扶正祛邪之功效。脑细胞缺氧水肿可以导致细胞与血管间隙增加，血流淤血缓慢，进一步加重氧供障碍。高压氧治疗可以增加受损脑组织氧分压、增加细胞有效弥散半径，促进脑细胞正常能量代谢，对于挽救濒死脑细胞代谢功能恢复具有积极作用[13-14]。研究试采用针刺穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗中重度新生儿缺血缺氧性脑病，观察其临床疗效。本研究结果发现，治疗后，两组神经症状体征较前均改善，新生儿神经行为评分提高，其中，研究组改善幅度优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究结果表明穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗可以显著改善中重度新生儿缺血缺氧性脑病患者临床症状，提高新生儿行为神经评分，提高临床疗效。

血清神经元特异性烯醇化酶、S-100β是中枢神经系统损伤重要的生物學标志物，易溶于水，通过血脑屏障，对于脑损伤判断灵敏度较高。文献[15-16]研究显示，血清NSE、S-100β浓度与脑损伤程度关系密切，其水平越高，代表脑损伤程度越重，同时，血清S-100β水平对于HIE患儿病情预后具有一定判断作用。文献[17]研究显示，利用床旁血清NSE、S-100β水平检查可以辅助诊断HIE，对于其病情严重性判断具有一定作用。血清NSE、S-100β是神经元和神经内分泌细胞分泌的相对特异性标志酶，文献[18]研究显示，当脑组织在发生缺血缺氧后，神经元坏死、神经髓鞘崩解，NSE与S-100β进入脑脊液，导致血清NSE、S-100β水平升高。其升高幅度一定程度上可以反映中枢神经损伤程度。文献[19]研究表明，HIE发生的中心环节为脑组织的免疫炎性损伤。其中，血清炎症介质与细胞因子爆发性激活级联反应是其基本机制。血清TNF-α、hs-CRP为重要促炎分泌因子，也是关键的前炎性神经免疫介质。既往文献[20]研究显示，HIE患儿中血清TNF-α、

hs-CRP水平均升高，且其升高幅度与病情严重程度存在相关。血清中升高的TNF-α、hs-CRP水平可以进一步加重血脑屏障损伤，增加血管通透性，加重膜不稳定性。动态观察血清TNF-α、hs-CRP水平变化不仅有助于及时判断HIE，而且对于其预后判断以及疗效观察均具有重要意义。近年来，文献[21]研究显示，HIE患儿中病情严重性与机体免疫损伤程度相关。新生儿机体免疫系统发育尚不完善。当机体在严重损伤、氧化应激发生时，免疫系统失衡进一步加重。Th1、Th2、Th17、Treg是机体CD4+T细胞主要亚群，其Th1/Th2、Th17/Treg比值平衡是免疫功能正常重要标志。HIE患儿，其体内免疫失衡，表现为外周血Th1淋巴细胞水平升高，抑制性Treg淋巴细胞数量下降，Th1/Th2、Th17/Treg比值升高，发生免疫漂移。进一步分析穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗HIE机制，研究以血清NSE、S-100β、TNF-α、hs-CRP、Th1/Th2、Th17/Treg为分析指标，从不同角度分析其作用机制。本研究结果发现，血清NSE、S-100β、TNF-α、

hs-CRP水平均下降，Th1/Th2、Th17/Treg比值均下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中，研究组改善幅度均优于对照组（P<0.05）。这表明穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合高压氧治疗可以显著减轻中枢性神经功能损伤，改善中重度HIE患儿临床症状，提高新生儿行为神经评分，提高临床疗效。分析原因与联合治疗可以下调患儿体内炎性反应水平，调节免疫失衡机制有关。本研究不足之处在于研究样本量较小，研究结论尚待进一步扩大样本量证实。同时，研究机制分析尚待进一步深入。

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