中药复方制剂致肝损伤1例讨论分析

蔡晓月 赵英强(通信作者)

303617天津中医药大学研究生院1，天津

300250天津中医药大学第二附属医院2，天津

药物性肝损伤(DILI)是指在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物所致肝脏损伤，是最常见和最严重的药物不良反应之一。我国传统观念认为中草药安全性高，在应用过程中缺乏对使用疗程、规范药物剂量等足够重视及相关指标监测，中草药及复方制剂致肝损伤报道日渐增多。在我国中草药及保健品、膳食补充剂已成为导致DILI的首要因素[1-2]。现将我科诊疗过程中1例服用中药复方制剂致肝损伤的病案报告如下。

病历资料

患者，女，70岁。主诉“间断心前区及后背不适5年余，加重4个月”，于2019年5月9日心内科住院治疗。患者诉入院前20 d因间断心前区及后背部不适，于外院就诊(2019年4月20日)，予口服中药汤剂对症治疗，具体方药如下(第一方)：当归15 g，炙黄芪30 g，黄精20 g，玉竹20 g，丹参30 g，鸡血藤30 g，降香12 g，元胡15 g，补骨脂30 g，山芋肉30 g，石斛15 g，白茅根15 g，芦根15 g，生牡蛎30 g。7剂，水煎服，1剂/d。口服第一方中药后患者不适症状未明显缓解，并伴有乏力、食欲减退等症状出现，于复诊时(2019年5月4日)调整方药，具体如下(第二方)：当归12 g，炙黄芪30 g，黄精20 g，玉竹20 g，丹参30 g，鸡血藤30 g，元胡15 g，补骨脂30 g，白茅根15 g，芦根15 g，生牡蛎30 g，焦麦芽30 g，焦山楂30 g，焦神曲30 g，焦槟榔30 g，肉桂6 g，黄连8 g。7剂，水煎服，1剂/d。口服第二方后患者不适症状较前加重，且乏力、口干，夜间盗汗，食欲差，进食减少等症状进一步加重，伴有轻微恶心。患者于2019年5月9日求诊于心内科门诊并住院治疗。患者曾于口服第一方中药前(2019年4月15日)曾查肝功能示：总胆红素30 μmol/L，白球比值(A/G)1.4，球蛋白31.9 g/L，余数值均在正常范围；血常规、肾功能无异常。收入心内科后(2019年5月10日)查肝功能示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)1 869 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)1 735 U/L，乳酸脱氢酶1 500 U/L，总胆红素21.6 μmol/L，直接胆红素14.4 μmol/L，白蛋白37.2 g/L，r-谷氨酰转肽酶143 U/L。凝血指标示：凝血酶原时间15.9 s，凝血酶原国际比值1.29，纤维蛋白5.46 g/L，余项正常。血常规示：血小板91×109/L，余项正常范围内。其他指标：乙肝五项、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体、自身免疫性肝损伤、免疫球蛋白+补体、肿瘤标记物、肾功能均无异常；肝、胆、胰、脾超声示：胆囊壁粗糙，脂肪肝，余无异常。消化科会诊：肝损伤原因待查，药物性肝损伤。停用中药等可能引起肝损伤的药物，建议予以复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱胶囊等静脉及口服保肝、降酶等药物治疗，治疗14 d后(2019年5月24日)复查肝功能示：ALT 71 U/L，AST 29 U/L，总胆红素22.2 μmol/L，直接胆红素11.8 μmol/L，白蛋白38.8 g/L，r-谷氨酰转肽酶164 U/L。凝血指标示：纤维蛋白4.38 g/L，余正常。血常规示：血小板128×109/L，恢复正常。出院后随访，患者肝功能恢复正常。

讨 论

据文献报道，引起DILI的中药有上百种，出现频次较高的主要有柴胡、大黄、何首乌、千里光、望江南、黄药子、雷公藤、苍耳子、艾叶、川楝子、苦楝子、麻黄、补骨脂、栀子、薄荷、紫菀、芫花、草乌头、土三七、鸦胆子、五倍子、白及、广防己、青黛、半夏、苍术、合欢皮、土荆皮、砒石等，而中成药造成肝损害的也大多含有此类药物[3]。根据国际医学组织理事会(CIOMS)的标准，将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型三种类型[1]。本例患者ALT≥常值上限(ULN)3倍，且R≥5(R=ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数)，属于肝细胞损伤型范畴。本例患者既往无嗜酒、肝炎、肝功能损害史，其肝功能异常反应发生在口服中药复方汤剂之后，有合理的时间关系，且用中药前未服用特殊药品，入院后排除胆道病变、病毒性肝炎(包括甲、乙、戊型肝炎)及酒精性、心源性、自身免疫性肝损伤，推测本例DILI很可能是由入院前口服中药复方制剂所致。

本例患者口服中药制剂为复方制剂，成分较多，包括：当归、黄芪、黄精、玉竹、丹参、鸡血藤、降香、元胡、补骨脂、山芋肉、石斛、白茅根、芦根、生牡蛎、焦麦芽、焦山楂、焦神曲、焦槟榔、肉桂、黄连等。查阅文献发现上述药物中，当归具有保肝作用，当归中阿魏酸和当归多糖等活性成分具有抗肝损伤作用，可以降低转氨酶[4]；黄芪也具有保肝作用，多项研究显示黄芪醇提物和水提物对急性肝损伤具用保护作用[5-6]。丹参具有促进循环、改善肝功能等作用，但曾有临床病案报道丹参单次口服剂量达30 g可导致肝功能异常，本例患者口服2剂方药丹参量均为30 g，亦不除外丹参引起肝功能异常。本例患者2剂方药中补骨脂30 g，《中国药典》2015版中记载补骨脂用量为6～10 g，本案患者服用剂量远超出常规用量。本文重点讨论关补骨脂引起的肝损伤。

补骨脂是临床常用中药，其性温，味辛、苦，归肾、脾经，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻作用，外用消风祛斑，药理学研究显示其有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗抑郁、调节雌激素水平、促进骨生长、神经保护等作用[7]，而长期或大量服用补骨脂具有引发肝损伤的潜在危险，并有光毒性、肾毒性和生殖毒性等[8]。近年来有关补骨脂及中成药制剂引起肝损害的临床病案时有报道。有文献指出检索1987-2017年在CNKI、万方、PubMed发表的补骨脂及其制剂导致肝损害相关文献[9]，共收集病例13例，发现服药时间长、常规及超量均可导致肝损害。另有文献分析，分别收集含补骨脂的中成药制剂骨康胶囊和仙灵骨葆胶囊相关的DILI病例进行评价分析[10-11]。另有多份报道指出，口服或静脉使用含有补骨脂制剂出现肝损伤病例[12-14]。基础实验方面，有研究发现补骨脂水提物可以导致大鼠肝损害[15]，补骨脂经过水煎后并未能完全去除其肝毒性，补骨脂水提物中补骨脂苷、异补骨脂苷、补骨脂素、异补骨脂素均有肝毒性；异补骨脂素为补骨脂的主要活性成分。进一步研究发现异补骨脂素给大鼠灌胃给药1～3 d即造成肝脏损伤[16]，其作用机制可能与干扰胆汁酸转运体有关。有报道指出补骨脂与甘草配伍[17]，甘草会增加大鼠对补骨脂酚的吸收和暴露量，延长了补骨脂酚在大鼠体内作用时间，使补骨脂酚消除减慢。本例患者治疗过程中使用了复方甘草酸苷等保肝药物，复方甘草酸苷系甘草中分离、筛选出来的甘草酸单铵盐的复方制剂，根据文献报道提示，甘草可影响补骨脂酚代谢，尽管本例患者肝功能恢复较好，但我们仍需要思考今后在遇到疑似由补骨脂引起的肝损伤病例中，应避免选择非甘草酸类的保肝药物。

目前中草药引起的肝损伤占DILI比例的第一位。最新一项全国范围的回顾性DILI调查研究收集全国300余家医院25 000份DILI病例资料，分析结果显示我国2012-2014年诱发DILI的前三位药物是中草药(26.81%)、抗结核药(21.99%)和抗肿瘤药物(8.34%)[18]。中草药诱发DILI常见原因为在应用过程中疗程过长、超量使用、中药材误用、炮制煎煮不当、中药材滥用、劣药，辨证用药不准确等人为因素以及中西药不合理联合使用，加之传统观念认为中草药自然无毒，加重了肝损伤事件发生。因此，需要给公众正确的宣教引导，不轻信偏方，在正规医师或药师指导下用药，同时加强中医医师队伍理论实践，用药过程中注意监测相关指标，从而避免类似肝损伤事件发生。