醛固酮拮抗剂在糖尿病肾病中的应用研究进展

255400淄博市临淄区人民医院内分泌科，山东淄博

醛固酮系统在肾损伤中的作用机制

醛固酮除了对肾小管钠和水的重吸收作用外，大量动物实验证实其参与血管病变、心肌梗死、肾纤维化的发病机制。醛固酮的激活导致肾纤维化和血管毒性机制独立于血压影响和容量控制以外[1]。在肾脏组织中多种炎症因子表达增加与蛋白尿及高血压发生有关，如转化生长因子-β、结缔组织生长因子、氧化应激、信号通路ERK1/2、JNK等。对于糖尿病肾病(DKD)患者醛固酮阻断可以降低其尿液中MCP-1水平。应用螺内酯治疗可减轻肾小球损伤和血管炎症反应，降低血压及减少蛋白尿[2]，延缓肾纤维化。醛固酮阻断可以减轻大鼠肾小球血管硬化及足细胞损伤。炎症在DKD进展中具有重要作用，在链脲菌素(STZ)诱导的DKD实验模型中，肾小球及小管TGF-β、PAI-1表达增加，促进肾小球及小管纤维化。

盐皮质激素受体阻断(MRAs)与DKD的治疗

虽然目前大多数指南均推荐应用ACEI或ARBs治疗合并蛋白尿的慢性肾脏病(CKD)，包括DKD，但是MRAs大多没有涉及。目前越来越多研究显示MRAs可以减少CKD患者蛋白尿，并且具有心、肾保护作用。两项大型RCT研究观察在ACEI/ARB或ACEI联用ARB基础上增加MR治疗能否使DKD患者获益。80例糖尿病UACR＞300 mg/g并且合并高血压患者在足量ACEI应用后，一段时间洗脱期，将患者随机分为安慰剂组、ARB组和螺内酯组治疗，观察48周，结果虽然ARB组和螺内酯组均有降低UACR作用(分别比治疗前基线值下降38.2%和51.6%)，但是只有螺内酯组有独立于血压下降、盐摄入和蛋白质水平摄入因素以外的降低尿蛋白效果[3]。一项针对1型糖尿病合并神经病变和蛋白尿患者的研究发现，在血管紧张素醛固酮系统(RAAS)联用螺内酯治疗2个月后，与安慰剂组相比，85%的患者(UAE＞300 mg/d)尿蛋白下降30%，而尿蛋白在30～300 mg/d的患者在联用螺内酯2个月后UAE下降60%，同时肾小球滤过率下降5 mL/(min·1.73 m2)[4]。一项随机对照研究螺内酯联用ARB治疗尿微量蛋白＞30 mg/d的患者，结果显示18个月后可以显著减低患者血压(平均血压下降8.89/4.44 mmHg)、尿 白 蛋 白 (下 降 59%)、eGFR[77.4下降至64.2 mL/(min·m2)][5]。

结 语

目前对RAAS系统非常关注，而对MRAs的基础和临床研究也逐渐证实了醛固酮系统在多种疾病发病机制中的作用和危害。是否早期应用MRAs出现的GFR短暂下降也与ACEI一样具有长远的益处，而不良反应是否也与ACEI/ARB相似，目前尚不清楚。所以应进行大型、长期和更高质量的临床试验和观察，期待更多的证据证实。