静脉溶栓治疗≥80岁急性缺血性脑卒中患者的疗效和安全性的进展

443002三峡大学第三临床医学院葛洲坝集团中心医院神经内科，湖北宜昌

随着我国医疗技术不断发展，人民生活水平不断提高，到2030年我国居民人均预期寿命将达79.04岁(联合国人口司预测值79.08岁)[1]。年龄是影响卒中发病风险及转归的重要危险因素之一。＞55岁年龄每增长10岁，急性缺血性脑卒中的风险就会倍增。年龄≥80岁的患者急性缺血性脑卒中的发病率明显增高。限于严格的溶栓时间窗、当前医疗环境、传统文化等多种因素影响，医患双方对于高龄急性缺血性脑卒中患者的治疗缺乏积极性。目前我国急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗率仍非常低，仅有2.4%，其中使用rt-PA(阿替普酶)溶栓治疗仅1.6%[2]。高龄患者溶栓率更低。近年来急性缺血性脑卒中治疗取得很大进展，2016年2月美国心脏协会(AHA)和美国卒中学会(ASA)联合发布了急性缺血性脑卒中静脉应用rt-PA(阿替普酶)纳入和排除标准科学声明。总体上，急性缺血性脑卒中静脉溶栓有适应证逐渐扩大、禁忌证相对缩小趋势。在大型多中心随机试验中，仅极少数试验纳入了年龄≥80岁的急性缺血性脑卒中患者。本文主要探讨≥80岁的急性缺血性脑卒中患者静脉应用rt-PA溶栓的疗效和安全性，以帮助临床医师对于高龄患者静脉溶栓治疗进行决策和风险预后评估。

≥80岁的急性缺血性脑卒患者静脉应用rt-PA溶栓的有效性

2016年Pallav Bhatnagar等发表的Meta分析中共纳入13项研究，其中≥80岁患者765例，＜80岁患者2 792例，结论为溶栓后≥80岁患者与＜80岁患者死亡的优势比(OR)2.77(95%CI 2.25～3.40)，溶栓后获得良好收益的优势比(OR)0.49(95%CI 0.40～0.61)出现症状性颅内出血(SICH)的优势比(OR)1.31(95%CI 0.93～1.84)。该研究表明≥80岁的患者与＜80岁的患者相比，获得良好收益的可能性更低，死亡率也更高，但SICH的风险并没有显著增加[3]。一般情况下，基于老年的身体情况，无论是否接受静脉溶栓，老年患者获得良好收益的可能性都要低于年轻患者。第3次国际卒中试验(IST3)是规模较大的随机对照试验，共纳入阿替普酶组1 515例，对照组1 520例，该研究提供了老年患者(80岁)应用rt-PA同样可以得到获益的证据。该研究还显示≥80岁患者发病后6个月内存活和生活自理方面具有获益[优势比(OR)1.35，95%可信区间0.97～1.88][4]，值得注意的是，上述研究是比较接受溶栓的老年患者与年轻患者，而不是老年患者接受溶栓与不接受溶栓的比较。针对高龄患者间的比较，B Reuter的研究纳入了38 575例年龄≥80岁的患者，其中10 286例接受了静脉溶栓，与未接受静脉溶栓的同龄人相比，经调整后的优势比和95%的置信区间是2.20(1.95～2.47)(P＜0.000 1)和 1.25(0.88～1.78)(P=0.21)，该研究表明：静脉溶栓对于年龄的AIS患者是有效的[5]。Gioia Mione等的研究亦得到了相似的结论[6]，高龄因素不应该成为溶栓治疗的阻碍。

≥80岁急性缺血性脑卒患者静脉应用rt-PA溶栓的安全性

所有静脉溶栓药物均可增加出血风险：颅内出血可以是无症状性或症状性颅内出血(SICH)，症状性颅内出血是溶栓治疗最严重的并发症之一，其高致残率和高致死率始终困扰着临床医生，NIHSS评分、血糖、收缩压、年龄、发病至治疗的时间、阿司匹林单抗、阿司匹林加氯吡格雷双抗及高血压病史是SICH的独立危险因素。欧洲急性卒中协作研究(ECASS3)对其定义为与基线相比，NIHSS评分增加≥4分或36 h死亡且合并实质性血肿[7]。有研究表明，接受溶栓时间越晚，出现SICH的可能性越高[8]。数个研究表明，按照ECASS3的定义，在≥80岁的急性缺血性脑卒中患者中，与＜80岁患者相比，使用阿替普酶溶栓并未增加SICH的发生率[9]。一项荟萃分析也获得了相同的结论[10]。在第3次国际卒中试验(IST-3)的亚组分析中，同样发现≥80岁患者使用阿替普酶静脉溶栓出现SCIH的风险并未显著增加，且≥80岁患者发病后6个月内存活和生活自理方面具有获益[优势比(OR)1.35，95%可信区间0.97～1.88][11]。相对于＜80岁患者，高龄患者进行静脉溶栓并未显著增加死亡率和SICH的发生率，反而可以明显降低残疾比例。因此，对于有适应证及符合纳入标准的高龄患者进行静脉溶栓是安全的。但须注意的是，老年患者更易患脑白质疏松和脑淀粉样血管病，而这两种情况均为SICH的潜在危险因素。因此，在决定对老年AIS患者进行溶栓治疗前，有必要进行深入的脑影像学检查，以排除脑白质疏松和脑淀粉样血管病，实现效益与风险平衡。

结 语

综上所述，年龄≥80岁的患者，如在时间窗内，符合静脉溶栓的适应证，经过严格全面的评估、充分的准备，细致地与患者及家属沟通，取得知情同意后，可进行静脉溶栓治疗，在溶栓过程中必须严格控制各项危险因素，密切观察生命体征变化，积极有效地处理各项并发症，使高龄患者同样获得收益，而且不增加高龄患者的死亡率和症状性颅内出血的风险。这对于改善高龄急性缺血性脑卒中患者预后，提高其生活质量，减轻社会和家庭的经济负担，是非常重要的。