周围神经损伤治疗的相关机制研究

安璐 潘贵超(通讯作者) 庞喜山 赵长伟 赵文海

130117长春中医药大学1，吉林长春

100096北京市昌平区中西医结合医院2，北京

131100前郭县中医院3，吉林松原

130021长春中医药大学附属医院4，吉林长春

在我国大约有2 000万人正在遭受周围神经损伤(PNI)带来的肢体麻木、疼痛等感觉功能障碍，甚至畸形、残疾等运动功能障碍和交感神经障碍的困扰，并且估计每年以200万人次在增长。PNI大多是由于外伤和手术造成的，现今多种治疗方法均能在一定程度上解决患肢的功能恢复，但仍然会留下不同程度的后遗症，给家庭和社会带来沉重的负担，神经损伤修复已成为重要的社会需求，也是骨科领域一直以来的重点难题之一。所以，在此进行综述，对比各种治疗方法对于个体化治疗的利弊，为临床治疗提供参考依据。

治疗PNI的临床机制研究

PNI的药物机制研究：药物治疗是PNI手术后对神经连续性修复的重要补充治疗手段，现临床上有很多药物都具有促进周围神经再生、预防周围神经粘连、预防瘢痕形成、改善神经电生理功能等功效。朱慧芳报道甲钴胺联合硫辛酸与甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变患者[1]，结果显示：两组患者治疗前后对比，周围神经传导速度明显增快，甲钴胺联合硫辛酸(组)明显优于甲钴胺(组)，硫辛酸通过自身的强抗氧化作用，改善患者周围神经传导速度、神经电生理功能等。动物试验结果显示，硫辛酸可使糖尿病大鼠坐骨神经传导速度提高88.2%，促进大鼠大隐静脉感觉神经传导速度恢复正常[2]。说明甲钴胺联合硫辛酸值得在临床治疗中继续深入研究和推广。近年来发现几丁糖是唯一的一种天然高分子化合物，具有预防周围神经粘连，具有促进周围神经再生的作用。有研究学者报道几丁糖在鼠坐骨神经损伤后再生的试验中[3]，几丁糖组(试验组)再生神经纤维数量明显＞0.9%NaCl 50 μL组(模型组)。现药物治疗一般在术后恢复中应用，解决单靠手术中无法达到神经功能恢复的问题。手术结合药物治疗早已成为热点话题，但仍需进一步探讨，使药物临床治疗方面发挥其最有效的作用。

PNI手术修复的机制研究：虽然手术对于PNI的治疗已经进入了瓶颈阶段，但当前手术修复受损周围神经仍然是显微外科手术首选的治疗方法。目前手术修复PNI主要有两种方式：自体神经移植术和异体神经移植术。其中自体神经移植术一直被认为是PNI修复的“金标准”。随着医学技术的日新月异，神经外膜的端端吻合已不能满足临床需要，神经束的吻合和功能束匹配吻合逐渐成为学者的研究对象。邓永上等通过对于手足外科收治的断指再植PNI患者应用神经外膜缝合法联合神经束膜缝合法(试验组)[4]，结果表明，神经外膜和神经束进行有效解剖对位后，术后神经功能恢复迅速。但神经束类型的多样化使得其准确对位成为一大难题，对手术技术方面要求较高。神经外膜小间隙吻合法是近年来相较于端端缝合研究应用较多的治疗方法。小间隙吻合法是利用自体组织或神经导管形成一个密闭的神经再生室，为神经断端留出适宜的间隙，促进其再生。有学者研究随机应用神经外膜小间隙吻合法(14例)与神经外膜端端缝合法(12例)修复周围神经断裂，并进行为期6个月的临床疗效观察，小间隙吻合法为修复周围神经断裂进一步提高了神经再生修复室的微环境，更好地实现神经再生功能。许多学者将其运用于临床上并获得了令人满意的治疗效果[5]，但自体神经来源有限，并给供区造成一定的功能障碍。异体神经移植术目前面临的首要问题仍然是术后的免疫排斥反应，有学者运用免疫抑制剂抑制引起免疫排斥反应的主要成分神经膜细胞、组织间隙细胞等，但长期使用会有一定的不良反应，对脏腑功能有一定的影响。攻克免疫排斥反应是此技术运用到临床的首要前提。

PNI物理疗法的机制研究：在PNI的修复过程中，不同阶段不同的物理治疗方法有不同的作用。除手术治疗以外还应辅以多种目前主要的物理治疗方法：激光治疗、皮电刺激疗法、电磁场治疗等。激光治疗包括CO2半导体激光、He-Ne激光和红外线3种，均可作用于神经元，促进损伤的周围神经的新陈代谢，有利于神经轴突再生以及促进血管生成。皮电刺激神经疗法是使用频率90～130 Hz的电流经皮刺激受损神经，是促进周围神经损伤后周围神经再生的一种简、易、便、廉的无创性治疗手段。海米提·阿布都艾尼等学者研究报道[6]，用SD大鼠坐骨神经损伤模型，通过尾静脉注射药物磁性mNGF-PLGA纳米粒子溶液后，在1.0 T外磁场引导2 h的大鼠，结果MRI显像显示试验组T2*值明显降低，试验结果说明载mNGF的PLGA磁性纳米粒子能够有效降低T2*值，在有外在磁场的条件下有明显聚集性，证明了其有效性。现此种研究方法不仅运用在动物模型上，在秦雅鑫等观察脉冲电磁场对患者周围神经损伤后再生中作用的文章中同样证明了脉冲电磁场有促进PNI患者神经再生的作用[7]，与采用ZZ-300电脑骨创伤治疗仪进行治疗的对照组相比，研究组治疗后右正中运动神经、右腓总运动神经、左正中运动神经及左腓总运动神经水平明显高于对照组，研究结果的成功为今后的治疗开辟了新的思路和方法。

治疗PNI的基础机制研究

富血小板血浆(PRP)方面的机制研究：血小板是骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的小块胞质，通过血凝形成止血栓子。PRP是患者从自身新鲜血液中经过离心提取的含高浓度血小板的血浆。目前的各项体内、体外试验研究结果表明，PRP在调节炎性反应、调控施旺细胞促进神经再生以及促进血管形成过程中发挥着重要作用。Rao和Pearse研究发现[8]，PRP中的生长因子起到了抗凋亡和神经保护作用。张德绸等报道不同时间点多次于兔坐骨神经局部多次注射自体富血小板血浆(APRP)[9]，结果显示试验组包绕神经元长轴突的髓鞘排列规整，而对照组只是稍显有序。故可证明不同时间点多次注射APRP，促进了施旺细胞的分裂增殖，增强了周围神经损伤后运动终板的修复。Hobson等试验研究中[10]，移植神经术后，含有VEGF的层黏连蛋白凝胶硅室的试验组明显比对照组增加了血管和施旺细胞数量。PRP来自患者自体，是安全、有效且无免疫排斥反应的，现越来越多的研究者进行PRP方面的动物实验，深入研究其促进PNI修复的具体浓度以及使用怎样的方法可以使效果最优化，有望早日在临床治疗上得以运用。

神经生长因子(NGF)方面的机制研究：NGF广泛分布于中枢和周围神经系统中，近几年对于营养运动神经元因子的研究主要包括神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板源性生长因子(PDGF)等。NGF是仅有的已知生物结构的神经细胞生长调节因子，具有营养神经元，促进突触生长和损伤神经周围血管再生的作用。马华等应用神经碎片联合NGF在自体神经外膜小间隙修复大鼠PNI[11]，术后8周各组随机抽取的8只大鼠，进行组织学观察和神经电生理检测，试验组大鼠坐骨神经传导速度明显高于对照组，显微镜观察下试验组可见均匀分布的再生神经纤维。故NGF是一种有效修复PNI的生物因子，能够促进神经元增生分化和轴突再生。有学者使用聚乙二醇/聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯)(PEG-PELG)水凝胶担载NGF后的缓释行为及组织相容性[12]，得出以下结论：新剂型NGF可长期缓释出具有较好生物活性的神经生长因子。即以PEG-PELG为担载在一定程度上解决了NGF不能通过血脑屏障，生物半衰期短等局限。李军等将鼠神经生长因子局部穴位注射修复大鼠坐骨神经缺损[13]，结果证实用鼠神经生长因子明显提高了再生神经运动纤维的传导速度，且有助于刺进运动轴突延伸。目前对于鼠神经生长因子有大量的研究，发现神经生长因子对周围神经损伤后周围神经修复有明显的促进作用，因此神经生长因子的研究具有很大潜在临床应用价值，其在PNI修复中的应用将会更加广泛。

神经导管治疗的相关机制研究：PNI多见于周围神经断裂伤，那么组成该神经干所有的神经纤维的神经元(神经细胞)均会出现一定程度的细胞损伤，不仅导致神经解剖学连续性的断裂，还有神经功能障碍。小间隙吻合法在治疗周围神经断裂伤方面已得到长足发展，此方法中需要利用神经导管建立一个密闭的神经再生修复室以促进神经断端再生。近年来对于神经导管的研究主要有生物型导管和合成型导管两种，现对其机制研究进展予以阐述：①生物型导管：生物型导管主要包括新鲜羊膜、静脉、动脉、脐带血管等，近年来主要是对人羊膜作为一种生物材料修复PNI，可以促进神经纤维再生、轴突直径增大、髓鞘增厚。马韬等研究报道人新鲜羊膜和生物膜包裹SD大鼠坐骨神经损伤修复吻合处[14]，人新鲜羊膜组组明显展示出潜伏期短、波幅高及神经传导速度快的优点，故人羊膜具有营养神经元，促进神经元分化和生长，抑制炎性反应，抑制瘢痕生成和免疫豁免等生物特性。这些生物学特性可使其用作一种良好的神经修复材料成为可能。到目前为止，生物型导管仅在动物模型上取得了一定的效果，由于其管壁薄弱容易受到挤压而抑制神经生长，很难对管道形成有效的支撑，故生物型导管很难应用于临床治疗。②合成型导管：近年来合成型导管发展迅速，不少学者在此方面的研究已取得令人满意的成就。合成型神经导管可分为不可降解型神经导管和可降解型神经导管，可降解型神经导管既为神经再生提供了一定的生长空间，又可于体内降解，避免了对再生神经的卡压和需要二次手术取出导管的麻烦。因此对于可降解型神经导管的研究远远大于不可降解型神经导管，近几年研究的可降解型已经由聚乙醇酸、聚乙内酯、壳聚糖、纤维素、甲壳素、聚苯胺等单一材料使用发展到聚乳酸——羟基乙酸、胶原/丝素蛋白、硫酸肝素/胶原蛋白等两种材料结合使用，弥补了单一材料制作的周围神经支架在体内降解缓慢的缺陷。学者们通过试验证实了聚乳酸—羟基乙酸、胶原/丝素蛋白、硫酸肝素/胶原蛋白等天然生物高分子材料制作的神经导管对PNI均具有良好的促神经生长和桥接作用[15-17]。全琦等学者研究应用新型修补材料修复PNI[18]，促进周围神经再生，其中提到武汉理工大学戴红莲教授团队研发的仿生纳米复合可降解神经移植物，重塑神经再生过程中的纳米微环境，促进了NGF、BDNF的合成与表达，被证实可诱导神经再生[19-20]。解放军第四军医大学罗卓荆教授团队所研发的导电神经修补材料，模拟生理条件下生物电对再生轴突的刺激，体外试验表明其团队研发的导电神经修补材料有利于轴突再生[21]。通过组织工程制作神经导管精确、快速，又有较好的疗效，应将其在人工神经导管制备领域广泛发展，并有望取代自体神经移植术，成为未来PNI治疗的热门话题。但目前应着重解决其通透性、组织相容性以及价格问题，故而尚未广泛推广。

组织工程中干细胞应用的机制研究：组织工程学是近年来正在兴起的一门新学科，属于生物高技术范畴，通过应用细胞生物学、生物材料学及组织工程学原理，建立适宜的生物模型，还可加入生长因子等修复PNI。组织工程为PNI修复提供了更广阔的治疗方法。近年来在组织工程中干细胞研究得到了进一步的试验研究，除了神经干细胞、脂肪间充质干细胞、肌源性干细胞、诱导多能干细胞等已应用于治疗PNI外，现发现自体外周血单核细胞也可治疗PNI，可促进周围神经肌肉功能恢复。岳凤文等研究报道予以显微外科神经外膜间断无张力缝合后局部移植自体外周血单核细胞治疗上臂高位桡神经完全离断伤[22]，显示应用自体外周血单核细胞能够有效缓解肌肉萎缩，同时促进神经纤维及髓鞘再生进而促进肢体运动功能的恢复。应用组织工程的治疗方法，能够促进周围神经轴突再生，此方法具有很大的应用前景，是最接近临床应用的治疗方法，但其受限于分离技术纯化难、伦理学等诸多问题。

基因工程方面的机制研究：基因工程是以分子遗传学为理论基础，以基因治疗为目的，应用细胞生物学技术，将外源性正常基因通过基因转移技术导入靶细胞，使其在体内表达，以纠正缺陷基因而治疗疾病。陈渝等研究NGF及髓磷脂相关糖蛋白(Myelin associated glycoprotein，MAG)基因序列的双基因对大鼠坐骨神经损伤的影响[23]，结果显示Ad-NGF-MAG组神经传导速度、诱发电位波幅、潜伏期均明显优于Ad-NGF组和Ad组，故得出以下结论腺病毒介导的NGF与MAG共基因表达，既可促进神经纤维生长，又可抑制神经异常分支形成，促进神经结构与功能的恢复。目前利用基因工程治疗周围神经损伤仅停留在试验阶段，对于基因工程的认识还存在明显的不足，故仍未投入到临床使用。但基因问题一直是临床治疗上探讨的热门话题，经过大量学者的试验研究，基因工程对PNI修复的广阔前景显而易见。

综上所述，目前PNI修复的治疗方法多种多样，但是单一的治疗方法已不能满足临床治疗的需求，故往往多种方法联合使用。到目前为止还没有一位学者对于PNI的修复进行系统的对比及阐述，寻求更为行之有效的周围神经损伤修复方法是我们后期仍需努力的方向。随着现代医学的不断进步，人们对周围神经解剖学和局部神经再生微环境的进一步认识，找到切合临床实际、疗效甚佳的治疗方法指日可待。

国家药监局：小儿退热颗粒等12种处方药转为非处方药

2月19日，国家药品监督管理局发布公告，将补肾润肺口服液、小儿退热颗粒、维生素B12滴眼液等12种药品由处方药转换为非处方药。

国家药品监督管理局要求，相关企业在2019年3月20日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订药品说明书的补充申请报药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。

国家药品监督管理局还称，非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。双跨品种的处方药说明书可继续使用。

来源：国家药监局