骨性关节炎软骨细胞凋亡的研究进展

郭鹏 范建楠 单霖 闫飞

550001贵州医科大学，贵州 贵阳

骨性关节炎(OA)是关节活动性疾病中的一种，存在慢性、进行性的退变，患者临床上均是以软骨细胞大幅度降低和软骨基质崩解作主要表现，但未有相关报道明确指出其主要病因和发病机制。近年来，有相关研究指出，因软骨细胞作为具备细胞因子的成熟软骨，主要功能是维持人体软骨的完整程度及为关节软骨提供负重能力，而OA患者主要是以软骨细胞凋亡作为主要病理特征，且与多条信号转导通路间存在关系。由此可见，OA患者在病症防治方面可结合其软骨细胞凋亡的机制来展开相关研究，为提高此类病症治疗效果开拓新方向[1]。综合上述观点，本文对OA软骨细胞凋亡影响因素进行总结分析，具体情况见下文。

关节软骨细胞凋亡的特点

细胞凋亡指的是细胞在受人体基因控制的前提下自主有序地出现死亡现象。临床通过连续对人体关节软骨进行切片观察之后得出，OA患者关节软骨细胞凋亡时均是以病灶性作主要表现的结论，而观察显示其软骨表面因受细胞破碎和细胞核固缩影响而存在大量腔隙，且形态大多与溶酶体和基质小泡样空的腔隙相似[2]。与此同时，OA关节软骨细胞主要是在患者关节软骨表层和中层出现凋亡，而正常关节软骨细胞虽然也存在凋亡的可能性，但是多位于关节软骨表层，且不易被检出。

软骨细胞凋亡的诱因

物理因素：OA患者诱发病症因素中，物理因素占据主导地位，常见的有机械力学作用、紫外线辐射、电离辐射、热休克等，都是致使患者的软骨细胞出现凋亡，丧失细胞黏多糖、活性氧及增加NO含量是主要原因之一[3]。而外力影响中，患者还会受外力大小、组织被动作用时间、频率变化的周期性等因素影响而出现软骨细胞凋亡。

生物化学因素：生物化学因素也是致使OA患者引发软骨细胞凋亡的影响因素之一，如药物、毒物、强酸、强碱和重金属等，都对患者骨关节造成致病影响。例如，硝普钠(SNP)作为一种NO供体，作用于患者体内时会通过生产外源性NO来对其软骨细胞进行凋亡诱导，进而病发。而T-2毒素主要是对患者Bax/Bcl-2比例进行上调，也是致使其关节软骨和骺板软骨细胞出现凋亡和坏死现象的主要原因之一，进而诱发大骨节病等地方性骨关节炎症状。

氧化应激：活性氧簇(ROS)作为一种生物活性因子，是在患者生理和病理状态下受到其机体的炎性因子和外源性供体刺激影响而形成，比如过氧化氢(H2O2)在此类作用下产生后，就可以过氧化细胞脂质或对细胞凋亡相关基因进行调节，进而在对患者软骨细胞增殖起到抑制作用的同时诱导其软骨细胞出现凋亡，从而破坏患者软骨组织破坏，与OA病理发展过程大致相符[4]。

年龄：有相关研究明确指出，OA患者多发于老年阶段群体，有研究明确表明，老年患者关节会随着其年龄的增长而出现不同程度的关节劳损现象，致使其关节软骨细胞凋亡情况不断加剧，加上其机体免疫功能的降低和受各种功能减退等情况的影响，进而降低患者关节软骨组织修复能力，从而发生原发性骨关节炎，由此可见，年龄也是致使患者病发的主要危险因素之一。

关节软骨细胞凋亡途径

结合Hashimoto一文中对OA软骨细胞凋亡的研究论述，可明确软骨细胞凋亡主要是经NO和Fas两种介导途径，但因NO合成的抑制剂对经Fas途径所诱导的细胞凋亡无法起到抑制作用，故两者关系不存在联系且相互独立。

NO途径：NO作为一种细胞毒性物质，早在20世纪80年代就被相关研究所发现，并证实此类物质具备高度反应性和弥散性，作用于细菌、真菌、肿瘤细胞及正常组织中均能形成无机小分子起到杀伤作用，在生物体内是广泛存在的。Kaur一文中，就有相关语言证实，NO对风湿性关节炎患者的关节损伤主要是以以下两种途径来进行作用：①高浓度的NO对多种与线粒体电荷传递系统及柠檬酸循环所生成的酶起到抑制作用；②NO与超氧化阴离子O2-通过相互反应而生成过氧化亚硝基阴离子ONOO-，在合理条件下可分解出具备强烈毒性的OH-和NO-自由基。与此同时，临床还表明，OA作为退行性疾病中的一种，是经一系列生物与力学因素诱发，加上其软骨细胞会产生大量炎性因子，如IL-1、TNF-α、前列腺素和NO等，都会致使患者软骨细胞出现凋亡。此外，临床也有相关研究表明，内源性或外源性NO都会以线粒体途径作介导来对患者软骨细胞进行凋亡诱导，从而将人软骨细胞经NO、SNP或内源性供体磷酸酯多糖(LPS)和干扰素(INF)-γ、活性氧(ROS)、细胞色素C等因素进行干预，以此达到DNA裂解和Caspases-3活性指标升高的效果，故临床利用L-单甲基精氨酸作NO合酶抑制剂作患者治疗方案展开研究，结果显示患者NO及其他细胞凋亡标志物表达均有所下降，由此可看出NO是诱导OA软骨细胞凋亡的主要途径之一。

Fas途径：Fas作为位于细胞膜上的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，临床又称其为Apo-1或CD95，是TNF/NGF受体中的一种，是临床公认的凋亡信号传导通路，且很多细胞都具备Fas表达性质。而人类Fas基因在染色体排号中位于第10号，FasL作为Ⅱ型膜蛋白，属于肿瘤坏死因子中的一种，表达方式是以激活的T淋巴细胞为主，在染色体排位中位于第1号。若Fas与Fas-L相结合时，酪氨酸和苏/丝氨酸就会被诱导出磷酸化反应，进而提高细胞内Ca2+的浓度，调动Caspase活性和诱发DNA降解，进而诱导靶细胞直至凋亡。此外，临床还有相关研究指出Fas可以软骨细胞形式来进行表达，而Fas-L是以从滑膜中激活产生的T细胞来表达，而软骨细胞并不具备此类途径的表达功能，由此可推断Fas途径是滑膜炎性细胞凋亡途径的一种。

综上所述，OA关节软骨细胞凋亡涉及多种因素，包括物理、化学、氧化应激及年龄等因素，而NO及Fas都是致使软骨细胞凋亡的主要途径，最后在多种因素调控影响下完成凋亡信号的最终传导。因此，笔者认为针对此类病症患者治疗，应当利用药物来中断信号传导途径，以此对其软骨细胞凋亡起到抑制作用，对患者疾病早期治疗及预防可能会有不错疗效。