长期随访、定期检查是基层医院早期发现乙肝相关性肝癌的有效方法

李洁 杨彩霞(通讯作者)

016000内蒙古乌海市传染病医院肝病科

慢性乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制乙肝病毒(HBV)复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间[1]。cccDNA的半寿(衰)期较长，难以从体内彻底清除，是维持乙肝病毒复制与感染的关键环节。现有口服抗病毒药物虽能抑制HBV DNA复制，却不能阻止cccDNA的形成和持续存在，是慢性乙肝需要长期治疗且治愈困难的根本原因。目前，乙肝患者的抗病毒治疗及随访工作主要集中在专科医院和基层医院，基层医院由于设备条件及患者的经济条件所限，在长期随访中不能跟踪到位，导致很多乙肝相关肝癌患者被诊断时已经错过了最佳治疗时机，直接影响患者的生存时间与生命质量。我院作为一所基层传染病医院，规模小、设备简单，在长期随访中总结出一些简单易行、可操作性强、实用性好的指标，现分享给大家，以供工作中参考。

资料与方法

2011年1月以来纳入慢病管理并进行长期随访的乙肝病例，选择长期抗病毒治疗期间随访过程中发生肝癌的乙肝病例，针对发现方式进行分析。除外发生肝癌后才开始抗病毒并纳入管理的病例，共纳入慢病管理的乙肝患者545例，发展成为肝癌25例，男18例，女7例；年龄48～74岁，平均61岁；肝癌前均有明确乙肝病史3～37年，经过＞2年抗病毒治疗。

治疗与随访方法：所有患者均使用核苷类似物进行抗病毒治疗，主要为恩替卡韦0.5 mg，1次/d；阿德福韦酯10 mg，1次/d。随访方式：每月门诊开药时进行一般询问及生活指导性随访，每3～6个月复查肝肾功能、血常规、乙肝两对半、HBV DNA、甲胎蛋白(AFP)、上腹部彩色多普勒。

结 果

年龄分布：25例中，40～49岁1例，50～59岁9例，60～69岁11例，70～79岁4例，集中在50～69岁18例(75%)。乙肝病史：病史明确，3～33年，均规律抗病毒治疗2～10年。乙肝病毒学指标：发生肿瘤时，HBsAg＜1 000 IU/mL 13 例(52%)，＞1 000 IU/mL 7例(28%)，5例未做过定量检查，HBeAg阴性23例(92%)，阳性2例(8%)；所有病例HBV DNA均低于检测线(100 IU/mL)。发现方法：以AFP升高为首要表现14例(56%)，上腹部彩色多普勒发现异常表现5例(20%)，体检中经磁共振发现2例，经CT发现3例(20%)。

讨 论

我国现有慢性HBV感染者约9 300万人，其中慢性乙肝患者约2 000万例。肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起者占比分别为60%和80%[1]。2015年WHO《中国肝炎治疗投资案例》报告预言，在未来20～30年中，中国乙肝相关死亡率会达到高峰。因为我国现约有2 800万慢性乙肝感染者需要治疗，700万因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗。每年有＞40万人死于与肝炎有关的并发症。如不及时治疗，预计2015-2030年将发生900万乙肝死亡(350万因癌症、550万因肝硬化)，这将给家庭、社会及国家经济带来沉重负担。2016年，世界卫生组织提出，到2030年新发生的慢性乙肝下降90%，死亡下降65%，消除病毒性肝炎作为严重的公共卫生问题带来的威胁[2]。为实现这个目标，在基层医院广泛开展乙肝规范诊疗，进行长期随访、定期检查，早期发现乙肝相关性肝癌尤为重要。

cccDNA难以从体内彻底清除的特性和现有口服抗病毒药物治疗的局限性，决定了慢性乙肝的治疗的长期性和治愈的困难性。由于难以达到停药指征，在长期治疗过程中，需要对患者进行治疗效果、不良反应、耐药情况、合并症(特别是乙肝相关肝癌)、治疗的依从性等多方面的评估。工作中我们深深体会到早期低水平的AFP升高、腹部B超的异常影像和单位例行体检是早期发现乙肝相关性肝癌的重要手段。

低水平、渐进性的AFP增高是肝癌的早期最常见表现。我们对随访中出现AFP升高者，结合腹部B超进行动态观察发现，从出现轻度升高至明确肝癌的诊断时间最长的可达36个月。对连续监测0.5年后，AFP持续升高，而腹部彩色多普勒检查不能明确者，建议进一步磁共振或者CT检查明确诊断。

随访中还发现，50～70岁的年龄段、肝硬化、HBeAg阴性者为乙肝相关肝癌的独立危险因素。上腹部彩色多普勒检查发现异常影像(高密度影、小结节、占位等)、HBeAg阴性、依从性不好、不良生活习惯、治疗中的病毒学突破也是肝癌的高危因素。多项研究表明，高龄、男性、HBeAg阳性以及ALT、HBsAg和甲胎蛋白(AFP)水平≥7 ng/mL以及1年时的病毒学应答不佳，是肝细胞肝癌(HCC)风险增加的预测因素[3-4]。

大量的资料显示，积极抗病毒治疗虽然可使慢性乙肝患者肝内HBV cccDNA明显减少，降低慢性乙肝肝硬化患者的HCC和死亡风险，但患者依旧面临着一个HCC的发病风险。定期随访在有效地提高长期治疗中患者的依从性的基础上，定期监测能够早期发现乙肝患者中肝癌的发生。早期AFP升高对乙肝发生有良好的预警作用；腹部B超检查对早期发现肝癌有重要作用，体检是早期发现肝癌的一种有效方法。