软坚散结法治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性的Meta分析*

张立双 ，杨丰文 ，李雪梅 ，张俊华 ，金鑫瑶 ，张明妍 ，冯 睿 ，赵宏杰 ，季昭臣

（1．天津中医药大学循证医学中心，天津 300193；2．天津中医药大学附属保康医院，天津 300193）

肺癌又称支气管肺癌，是目前临床最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006～2011年中国肺癌5年患病率是130．2例（1/10万），其中男性 84．6例（1/10万），居恶性肿瘤第2位，女性 45．6例（1/10万），居恶性肿瘤第4位[1]。肺癌仍是中国目前最常见的新发癌症和最主要的癌症死亡原因之一，尽管肺癌的诊断及分子靶向治疗有了较大的发展，但是肺癌的预后仍然较差，5 a生存率没有显著提高[2]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，研究表明，其在肺癌中比例超过80%，且5 a生存率低于15%[3]。化疗是治疗NSCLC的重要方法之一，但由于其较强的细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，往往会引起骨髓抑制、免疫功能抑制、胃肠道功能障碍等多种不良反应，严重影响患者的生活质量。

中医药是中国肿瘤治疗的重要特色，具有改善症状、降低化疗不良反应、延长远期生存期、提高生活质量等优势[4]，有研究显示中医药维持治疗晚期NSCLC患者可提高其生存率[5]。肺癌属于中医“肺积”“息贲”“肺咳”“癥瘕”“积聚”等范畴，其病机主要为正气内虚，气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒等相互纠结，日久积滞而成有形之肿块。软坚散结法属于中医消法的范畴，为治疗痰浊瘀血等结聚而形成结块诸证的重要治法之一，临床上此法也被广泛地用于NSCLC的治疗，也有一些临床研究发表，但缺乏系统评价。本研究采用Meta分析的方法，比较具有软坚散结功效的方药对NSCLC的疗效，并根据作用强度进行治疗措施排序，以期为临床实践提供证据支撑。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 非小细胞肺癌患者，无性别、年龄、病程、中医证型等限制。

1.1.3 干预措施 试验组为软坚散结方药联合化疗药，方药功效中为“软坚”“散结”“消癥”“消坚”“消瘤”“消积”的即可纳入；对照组为化疗药，且与试验组一致。

1.1.4 结局指标 结局指标主要包括实体瘤近期疗效、生存质量，同时关注不良反应。

1.2 排除标准 1）非中英文文献。2）包含其他中药干预措施的试验。3）重复发表的文献。4）无法获取原文的文献。

1.3 检索策略 检索中文全文期刊数据库（CNKI），万方数据库（WF），中国生物医学文献数据库（SinoMed），外文数据库有 Pubmed、EMbase、The Cochrane Library。检索时限以建库至2017年11月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索策略（以CNKI为例），其检索式如下，（SU=‘软坚散结’OR SU=‘软坚’OR SU=‘散结’OR SU=‘耎 坚’OR SU=‘ 消 癥 ’OR SU=‘ 消 坚 ’OR SU=‘消石’OR SU=‘消瘿’OR SU=‘消瘤’OR SU=‘消癖’OR SU=‘消积’）AND（SU=‘非小细胞肺癌’OR SU=‘非小细胞肺肿瘤’）AND（FT=‘随机’）；英文 检 索 词 包 括 ：“Ruanjian Sanjie”、“Ruanjian”、“Sanjie”和“Non-Small Cell Lung Cancer”等。

1.4 文献筛选、资料提取与方法学质量评价 由两位研究者独立进行文献筛选和数据提取，并交叉核对，若遇分歧，则讨论解决并咨询第三方协助判断。采用预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括作者、标题、发表年份等。2）患者的基本情况，包括诊断病例数、年龄等。3）干预措施，包括使用药物名称、剂量、用法疗程等。4）结局名称及数值。5）方法学相关信息。按照改良Jadad量表，分别从随机序列产生、分配隐藏、盲法、退出或失访4个方面对纳入研究的方法学进行质量评价（满分7分，4～7分为高质量，1～3分低质量）。文献筛选流程及结果见图1。

1.5 统计分析 采用Stata 12．0软件进行Meta分析，计数资料采用比值比（OR）为效应指标，统计效应量为点估计值及可信区间（95%CI）；采用χ2检验进行异质性分析，同时结合Ι2定量判定异质性的大小，若Ι2≤50%选用固定效应模型合并效应量；若Ι2＞50%提示存在较大，则进一步分析异质性来源，在无法排除异质性的情况下选用随机效应模型合并效应量。

2 结果

2.1 文献检索结果

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价 见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 实体瘤的临床疗效 纳入的40个研究中有38个研究报告了实体瘤临床疗效，其中18个研究采用世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效判定标准，11个研究采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST）标准，5个研究未提及具体疗效判定标准，4个研究采用其他肿瘤相关标准。根据不同疗效判定标准进行亚组分析，Meta分析结果显示：软坚散结法联合化疗药的临床疗效优于单纯的化疗药，且差异有统计学意义。见表2。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Study flow diagram

2.3.2 生活质量评分 20个研究报告了生活质量评分的有效率，固定效应模型Meta分析结果显示，软坚散结法联合化疗药提高患者生活质量的疗效优于单纯化疗药，且差异有统计学意义[OR=4．77，95%CI（3．68，6．18）]。依据对照组化疗方案的不同，可将其分为3个亚组，其中8个研究报告了吉西他滨＋顺铂方案，3个研究报告了长春瑞滨＋顺铂方案，3个研究报告了多西他赛＋顺铂方案，其他6个研究化疗方案各异无法汇总。见表2。

2.3.3 不良反应 29个研究报告了不良反应，其中4个研究只报告了两组不良反应的发生率，未报告具体内容。Meta分析结果显示，软坚散结方联合化疗组白细胞、血红蛋白及血小板减少，胃肠道反应、恶心呕吐、腹泻等的发生率低于单纯化疗组，且差异有统计学意义；骨髓抑制、便秘、肾功能损害、肝肾功能损害、心脏毒性、静脉炎及脱发的发生率与单纯化疗组差异无统计学意义。见表3。

2.4 小样本效应检验 比较-校正漏斗图（见图2），结果显示，图形大致对称，表明存在小样本效应可能性较小，结果相对可靠。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 临床疗效、生活质量Meta结果分析Tab.2 Meta analysis of clinical efficacy and life quality score

表3 不良反应发生率Meta结果分析Tab.3 Meta analysis of adverse effects rate

图2 小样本效应检验（WHO实体瘤疗效判定标准）Fig.2 Small sample effect test(therapeutic criteria of solid tumor of WHO)

3 讨论

软坚散结法为治疗痰浊瘀血等结聚而形成结块诸证的重要治法之一，目前该法被广泛地运用到治疗各种肿瘤疾病，多项研究也表明软坚散结法联合化疗的临床疗效优于单纯的化疗。本研究共纳入40个临床研究，合计3 201例NSCLC患者，包括益气消癥饮、益肺散结方、养正消积胶囊等34种干预措施，涉及汤剂、胶囊、丸剂、注射液、合剂5种剂型。Meta分析结果显示，与单纯化疗药相比，软坚散结功效方药联合化疗药可提高NSCLC患者的临床疗效，改善患者的生活质量，稳定NSCLC患者无进展生存期，降低药物不良反应。

但本系统评价存在一定的限性：1）纳入研究质量不高，所纳入的40篇文献均为低质量文献，其中12篇报告了具体的随机方法，1个研究采用单盲，其余均未提及分配隐藏和盲法。2）所纳研究疗效判定标准不一，可能导致所纳入患者的临床病证存在不同质的问题。3）所纳研究的用化疗方案、疾病疗程、NSCLC病理类型及分期的不同，影响数据合并。4）本研究仅6篇文献报告了用药对生存期的影响，但报告标准不一，有的报告无进展生存期，有的报告中位生存期，有的报告0．5 a或1 a或2 a生存率，无法进行系统的评价，这不利于客观评价软坚散结法的远期疗效。

综上所述，现有证据表明，在化疗基础上加用软坚散结功效方药可使NSCLC患者获益。但受纳入文献数量和质量的限制，研究质量不高，期待更多高质量的研究为临床用药提供可靠证据。