重复经颅磁刺激配合阿立哌唑对双相障碍躁狂发作患者认知功能及神经内分泌的影响

安鹏辉 包惠霞 陈旗 张轶

【摘要】目的 探究重复经颅磁刺激配合阿立哌唑对双相障碍躁狂发作患者认知功能及神经内分泌的影响。方法 将72例双相障碍躁狂发作患者随机分为2组，对照组36例给予阿立哌唑治疗，研究组36例给予重复经颅磁刺激配合阿立哌唑治疗，2组均持续治疗2周。记录2组治疗前后BRMS评分，对比2组治疗后临床疗效，统计2组治疗前后认知功能评价结果，检测2组治疗前后神经内分泌指标变化情况。结果 治疗后，2组BRMS评分均较治疗前显著降低（P<0.05），研究組显著低于对照组（P<0.05）;研究组治疗总有效率显著高于对照组（P<0.05）;2组完成分类数均较治疗前显著升高（P<0.05）、持续错误数、随机错误数和总错误数均较治疗前显著降低（P<0.05），研究组完成分类数显著高于对照组（P<0.05）、持续错误数、随机错误数和总错误数均显著低于对照组（P<0.05）;2组皮质醇（Cor）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和促肾上腺皮质激素（ACTH）均较治疗前显著降低（P<0.05）、促甲状腺激素（TSH）均较治疗前显著升高（P<0.05），研究组Cor、T3和ACTH均显著低于对照组（P<0.05）、TSH显著高于对照组（P<0.05）。结论 重复经颅磁刺激配合阿立哌唑治疗双相障碍躁狂发作，可明显增强认知功能，改善神经内分泌，疗效显著。

【关键词】重复经颅磁刺激;阿立哌唑;双相障碍躁狂发作;认知功能;神经内分泌

双相障碍躁狂发作属于常见精神科疾病，其致残性较高、破坏性较大，严重时甚至危及生命[1]。目前临床上治疗双相障碍躁狂发作多以碳酸锂、丙戊酸盐等心境稳定剂进行药物控制为主，虽取得了一定效果，但需不定期对血理浓度进行检测，否则会有锂盐中毒反应发生，降低患者耐受性[2]。经颅磁刺激是近年来发展起来的一项新神经电生理技术，能通过调节刺激频率来抑制或兴奋大脑皮质功能，可有效改善患者躁狂症状，具有操作简单、无痛无创、安全性好等优点，疗效显著[3]。本研究观察了重复经颅磁刺激配合阿立哌唑对双相障碍躁狂发作患者认知功能及神经内分泌的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年9月～2017年5月我院诊治的72例双相障碍躁狂发作患者，均符合《美国精神病学会.诊断与统计手册：精神障碍》中双相障碍躁狂发作相关诊断标准[4]。所有患者Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）评分≥10分;年龄20～55岁;语言表达、听力、视力、常规项目检查均正常;均自愿签署知情同意书。排除存在精神疾病、脑器质性疾病以及其他躯体疾病者;最近或既往有服用精神活性药物、免疫抑制剂等药物者;体内置入金属、人工瓣膜和心脏起搏器等者;近期接受过电休克以及深部脑刺激治疗者;有严重行为冲动和自杀企图者;对本研究中所涉及药物过敏者。采用随机数字表法将72例双相障碍躁狂发作患者随机分为2组：对照组36例，男17例，女19例;年龄21～55（35.26±6.08）岁;病程3～25（12.68±1.82）月。研究组36例，男16例，女20例;年龄20～54（34.81±5.73）岁;病程4～26（13.26±2.12）月。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予阿立哌唑（成都康弘药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20060521;规格：5mg/片）治疗，起始剂量为10 mg，根据病情变化1周后逐渐加量到15～30 mg，每天1次。研究组在对照组治疗基础上加用重复经颅磁刺激治疗，应用武汉YRD经颅磁治疗仪，首先判断运动阈值，方法如下：以“8”字线圈置于受试者一侧颞部刺激运动皮质，通过肌电图放大器在对侧处于静息的拇短展肌记录MEP，调节刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次诱发的MEP波幅大于50uV，该刺激量即为MT。将“8”线圈放置于左侧背外侧前额叶皮质部，刺激频率是20 Hz，刺激强度是80%运动阈值，每次30 min，每天1次，每周治疗5天。2组均持续治疗2周。

1.3 观察指标 ①记录2组治疗前后BRMS评分。②依据治疗前后BRMS评分下降情况来评价2组治疗后临床疗效[5]。痊愈：BRMS评分下降≥75%;显效：60%≤BRMS评分下降<75%;有效：25%≤BRMS评分下降<60%;无效：BRMS评分下降<25%。总有效率=痊愈+显效+有效比例之和。③统计2组治疗前后维斯康星卡片分类测验（WCST）评分结果以对认知功能进行评价。包括完成分类数、持续错误数、随机错误数和总错误数四项。④抽取2组治疗前后清晨空腹5 mL静脉血，在4℃条件下静置45 min后，以3000 r/min速度离心分离，置于-70℃冰箱中保存待测，应用放射免疫法检测神经内分泌指标变化情况，包括血浆皮质醇（Cor）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促甲状腺激素（TSH）。

1.4 统计学方法 利用统计学软件SPSS20.0进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）描述，组间或组内比较行t检验;计数资料行卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组BRMS评分比较 治疗前，2组BRMS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组BRMS评分均较治疗前显著降低（P<0.05），研究组显著低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组临床疗效比较 治疗后，研究组治疗总有效率显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组WCST评分比较 治疗前，2组完成分类数、持续错误数、随机错误数和总错误数比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组完成分类数均较治疗前显著升高（P<0.05）、持续错误数、随机错误数和总错误数均较治疗前显著降低（P<0.05），研究组完成分类数显著高于对照组（P<0.05）、持续错误数、随机错误数和总错误数均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组神经内分泌指标比较 治疗前，2组Cor、T3、ACTH和TSH比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组Cor、T3和ACTH均较治疗前显著降低（P<0.05）、TSH均较治疗前显著升高（P<0.05），研究组Cor、T3和ACTH均显著低于对照组（P<0.05）、TSH显著高于对照组（P<0.05）。见表4。

3 讨论

双相障碍躁狂发作常伴随着不同程度的认知功能损害，包括执行功能、记忆和注意力等多方面影响，尤其以执行功能损害最为严重，常以WCST对其进行评定[6]。雙相障碍躁狂发作与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴变化密切相关[7]。HPA轴中下丘脑能通过分泌促肾上腺皮质激素释放因子，刺激垂体促进ACTH释放，当ACTH出现在肾上腺皮质时能和其受体相互作用，从而使肾上腺皮质细胞释放Cor，双相障碍躁狂发作患者普遍存在着HPA轴过度释放现象，包括昼夜分泌节律改变和血浆Cor、ACTH水平升高，且HPA轴功能异常越明显，其躁狂症状越严重[8]。HPT轴中首先是通过神经末梢分泌促甲状激素释放激素，然后进入垂体前叶，最后促甲状腺激素细胞受到诱发，合成和释放TSH，同时TSH促使甲状腺释放T3，当HPT功能出现障碍时，往往会产生心境障碍，可能是由于TSH与去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质系统拥有相同的生物合成酪氨酸前体，能参与到心境障碍发病机制[9]。因此，通过检测神经递质指标Cor、T3、ACTH和TSH可以作为判断双相障碍躁狂发作疾病状态和治疗效果的参考性和预测性因子[10]。

阿立哌唑属于第2代抗精神病类药物，既是多巴胺D2受体拮抗剂又是激动剂，不仅可以拮抗多巴胺过表达作用，使过量多巴胺生物活性降低，而且可以在多巴胺浓度过低时发挥出激动多巴胺受体的作用，此外，阿立哌唑还对5-HA受体有部分拮抗或激活作用，从而达到治疗双相障碍躁狂发作的目的[11]。但阿立哌唑在临床应用中仍存在体重增加、口干、困倦、便秘等不良反应，影响其治疗效果[12]。故本研究在阿立哌唑治疗基础上加用重复经颅磁刺激治疗双相障碍躁狂发作，重复经颅磁刺激技术目前已广泛用于精神、神经、心理等各个领域，在治疗强迫症、抑郁症等精神疾病中具有较大的潜在价值[13]。重复经颅磁刺激基本原理是基于通过脉冲磁场作用于脑组织，使继发性电流出现在皮质表层，此电流可对脑细胞的功能和代谢产生影响[14]。高频率磁刺激左背侧前额叶皮质，可增加神经元代谢，激活相应脑区功能，同时诱导大脑皮层下肾上腺素，降低受体密度，增加释放海马和纹状体多巴胺递质、减小下丘脑后膜5-HT1A受体敏感性，从而影响情绪活动，实现了安全影响皮质活动的效果[15]。

本研究结果显示，治疗后，研究组BRMS评分显著低于对照组;研究组治疗总有效率显著高于对照组;研究组完成分类数显著高于对照组、持续错误数、随机错误数和总错误数均显著低于对照组;研究组Cor、T3和ACTH均显著低于对照组、TSH显著高于对照组。提示了重复经颅磁刺激配合阿立哌唑治疗双相障碍躁狂发作，可明显降低BRMS评分，提高治疗总有效率，增强认知功能，改善神经内分泌，疗效显著。

参考文献

[1] 黄悦琦，洪武，邱美慧，等.中国双相情感障碍不同躁狂发作亚型危险因素的现况调查[J].中国心理卫生杂志，2015，29（12）：927-932.

[2] 李晓虹，蔡焯基，刘敏，等.心境稳定剂单药或联合治疗对双相躁狂患者外周血单核细胞糖原合成酶激酶3活性的影响[J].首都医科大学学报，2016，37（2）：158-163.

[3] 张晓阳，欧阳筠淋，杨晓江，等.右侧前额叶皮质重复经颅磁刺激治疗双相障碍躁狂发作的疗效和安全性探讨[J].中国医药科学，2016，6（5）：199-201.

[4] 美国精神病学会.诊断与统计手册：精神障碍[M].第4版.颜文伟，译，上海：上海精神医学，1994，6（增刊）：22-26.

[5] 金庞，陈静，周波，等.齐拉西酮合并碳酸锂治疗双相情感障碍躁狂发作的临床疗效及安全性评价[J].实用药物与临床，2014，17（5）：576-578.

[6] 陈大春，陈科，张荣珍，等.首发精神分裂症与双相障碍及抑郁障碍认知功能比较[J].中国神经精神疾病杂志，2016，42（9）：518-522.

[7] 杨千叶，况利.双相情感障碍与神经内分泌的相关性研究进展[J].世界临床医学，2016，10（16）：113-114.

[8] Dalvie S，Fabbri C，Ramesar R，et al.Glutamatergic and HPA-axis pathway genes in bipolar disorder comorbid with alcohol- and substance use disorders[J].Metab Brain Dis，2016，31（1）：183-189.

[9] 蔡文治，金燕君，陈文泽，等.中国人群单相抑郁症和双相抑郁障碍与促甲状腺激素关系的meta分析[J].中国慢性病预防与控制，2016，24（5）：387-391.

[10] 蒋建新，周赟，杨涌，等.逍遥散加味联合西酞普兰治疗抑郁症疗效及对HPA、HPT、HPG轴的影响[J].现代中西医结合杂志，2015，24（33）：3715-3717.

[11] Uttley  L，  Kearns B， Ren S， et al. Aripiprazole for the treatment and prevention of acute manic and mixed episodes in bipolar I disorder in children and adolescents： a NICE single technology appraisal[J].PharmacoEconomics，2013，31（11）：981-990.

[12] 蒋正伟.阿立哌唑治疗双相障碍躁狂发作的临床疗效及安全性[J].临床合理用药杂志，2016，9（3）：9-10.

[13] Zendjidjian X Y，Lodovighi M A，Richieri R，et al.Resistant bipolar depressive disorder： case analysis of adjunctive transcranial magnetic stimulation efficiency in medical comorbid conditions[J].Bipolar Disord，2014，16（2）：211-213.

[14] 黎娟花，郭健雄，戴俊平，等.丙戊酸合并重复经颅磁刺激治疗双相障碍躁狂发作[J].临床精神医学杂志，2015，25（3）：185-187.

[15] 袁成勇.双相障碍抑郁发作喹硫平碳酸锂rTMS联合治疗的疗效[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（8）：60-62.