针刀松解术对类风湿关节炎肘关节僵硬患者关节液MMP-3、MMP-9、TIMP-1的影响

万碧江,肖倩,许莹,黄伟,陈丽川,段波



针刀松解术对类风湿关节炎肘关节僵硬患者关节液MMP-3、MMP-9、TIMP-1的影响

万碧江1,2,肖倩1,2,许莹1,2,黄伟1,陈丽川2,段波2

(1.湖北中医药大学/针灸治未病湖北省协同创新中心,武汉 430061;2.武汉市中医医院风湿科,武汉 430014)

观察针刀松解术对类风湿关节炎肘关节僵硬患者关节液中基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)含量变化,探讨针刀松解术调控关节软骨细胞外基质降解的作用机制。将60例类风湿关节炎肘关节僵硬患者分为A组、B组和C组,每组20例。A组采用中西药基础治疗方案治疗,B组在A组的基础上采用电针治疗,C组在A组的基础上采用针刀松解术治疗。观察3组治疗前后关节液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量变化,并比较临床疗效。C组总有效率为95.0%,B总有效率中80.0%,A组总有效率60.0%,3组总有效率比较,差异有统计学意义(＜0.05)。3组治疗前关节液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比较差异无统计学意义(＞0.05)。3组治疗后关节液中MMP-3、MMP-9含量较治疗前降低(＜0.05),TIMP-1含量较治疗前升高(＜0.05);C组治疗后关节液中MMP-3、MMP-9含量低于A组和B组(＜0.05),TIMP-1含量高于A组和B组(＜0.05)。在中西药治疗基础上,针刀松解术治疗类风湿关节炎肘关节僵硬患者临床疗效显著;可调节RA患者关节中MMP-1与TIMP-1的比例关系,降低MMP-1的表达,增加TIMP-1的表达,有效调控关节软骨细胞外基质的降解。

针刺疗法;电针;针药并用;小刀针;关节炎,类风湿;肘关节

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是以反复发作的慢性小关节炎为主的自身免疫性疾病,以滑膜细胞增殖、炎性细胞浸润、血管翳形成以及软骨和骨的进行性破坏为特征[1]。若没有早期诊断和治疗,多数患者在发病两年内可出现不可逆的骨关节破坏,造成关节畸形以及关节功能丧失。肘关节是人体重要的功能关节,一旦累及往往会严重影响患者的工作与生活[2]。笔者运用针刀松解术治疗类风湿关节炎肘关节僵硬,同时检测患者肘关节液中基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1),以进一步研究其作用机制。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

所有病例均来源于湖北中医药大学附属医院、武汉市中医医院门诊及住院患者,严格按照纳入标准选择类风湿关节炎肘关节僵硬患者60例。将患者按照就诊顺序进行编号,在SPSS20.0中生成随机数字表,将所有病例按照1:1:1的比例分配到A组、B组和C组,每组20例。3组性别、年龄、病程比较,差异无统计学意义(＞0.05),具有可比性。详见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2 诊断标准

采用2010年美国风湿病学会(ACR)及欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合颁发类风湿关节炎诊断标准[3]。凡同时符合以下内容中①②以及③④⑤3项中任1项者,可诊断为肘关节僵硬。①患者主诉肘关节疼痛以及活动受限;②最大屈曲位小于130°或最大伸直位大于30°;③肘关节的前后位和侧位X线摄片显示关节间隙变窄,桡骨头骨赘形成,关节周围骨质侵蚀性破坏,以及严重的骨质疏松;④肘关节CT平扫或三维重建显示关节间隙变窄,桡骨头骨赘形成,关节周围骨质侵蚀性破坏,以及严重的骨质疏松;⑤肘关节MR检查显示关节间隙变窄,桡骨头骨赘形成,关节周围骨质侵蚀性破坏,以及严重的骨质疏松。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准,确诊为类风湿肘关节强直的单侧肘关节僵硬患者;②年龄15～65岁,性别不限;③签署知情同意书,自愿接受针刀治疗者。

1.4 排除标准

①不符合上述诊断标准和纳入标准者;②晚期患者,关节严重畸形、关节功能Ⅳ级,或合并强直性脊柱炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮;③合并有心血管、肺部、肝脏、肾脏、造血系统等严重疾病以及严重关节症状外,如高热不退、多发类风湿结节、间质性肺炎、肾脏淀粉样变、缩窄性心包炎、中枢神经系统血管炎等需要使用糖皮质激素的患者;④长期服用有关治疗RA的药物,且在本研究前至少1周内未停用糖皮质激素、羟氯喹、柳氮磺吡啶、环磷酰胺、青霉胺和金制剂等免疫抑制药的患者;⑤妊娠或哺乳期患者;⑥精神病患者;⑦惧怕针刀松解的患者;⑧有血友病、胃肠道疾病史和正常应用抗凝剂治疗的患者;⑨体内有金属或起搏器者。

2 治疗方法

2.1 A组

采用中西药基础治疗方案治疗,中西药基础治疗方案采用以甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)＋来氟米特(Leflunomide, LEF)及中药制剂痹痛定胶囊。MTX,每周给药1次,每次7.5～20 mg;配合服用叶酸(Vitamin Bc, VBc),每周在服用MTX后的第2天给药1次,每次10～20 mg;LEF每日10～20 mg,分2次服用。中药制剂痹痛定胶囊,每日9粒,分3次服用。服药期间每月复查肝、肾功能及血常规。

2.2 B组

在A组的基础上采用电针治疗。取天柱、大椎,患侧风池、曲池、曲泽、尺泽、手三里、小海,双侧少海、天井、清冷渊、合谷。患者取坐位,用75%乙醇棉球常规消毒,采用0.30 mm×40 mm华佗牌一次性无菌针灸针,垂直刺入皮下,行捻转提插手法,针感以得气为度。接G6805-2型电针治疗仪,同侧曲池、手三里接一对,同侧曲泽、尺泽接一对,选连续波,频率2Hz,强度以患者能耐受为度,留针30 min,快速出针。每日1次,6次为1个疗程,休息1日后进行下1个疗程的治疗,共治疗3个疗程,完成治疗后2周评定疗效。

2.3 C组

在A组的基础上采用针刀松解术。治疗点选取肘关节外侧的压痛点、内侧的压痛点、前外侧的压痛点、前内侧的压痛点、后外侧的压痛点、后内侧的压痛点、鹰嘴尖部的压痛点、桡侧副韧带起点、桡侧副韧带止点、尺侧副韧带起点、尺侧副韧带止点、前方关节囊、后方关节囊。取好合适的操作部位,选准部位,用1%利多卡因局部麻醉,采用汉章Ⅰ型针刀,按针刀进针四部规程进针,针刀经皮肤、皮下组织,达硬结处,纵疏横剥2～3刀,范围不超过0.5cm出针。上述治疗点操作时,可以分次进行,每次选6～8个部位。治疗结束后,局部消毒,加压包扎,配合手法松解。患者取坐位,一助手握上臂,术者握前臂上段,做肘关节伸屈活动数次,在屈肘关节到达最大位置时,再做一次针刀手法学的弹拨手法,术后用石膏将肘关节固定在手法扳动后的伸直最大位置48 h,然后松开石膏,做主动肘关节屈伸功能锻炼。针刀松解术每周治疗1次,3次为1个疗程,完成治疗后2周评定疗效。

3 治疗效果

3.1 观察指标

肘关节腔穿刺法,采取鹰嘴上入路穿刺法,屈肘45°,穿刺针自尺骨鹰嘴突近端穿过肱三头肌肌腱刺入鹰嘴窝即进入关节腔,抽取关节液。在治疗前及治疗结束后2周抽取关节液。取关节液0.5 mL,无菌EP管中离心(5000 r/min)10 min,吸取关节液上清、标号、﹣20℃冰箱保存、待检,采用双抗体夹心ABC-ELISA法,MMP-3、MMP-9及TIMP-1定量ELISA试剂盒由杭州联科生物技术股份有限公司提供。具体实验步骤依试剂盒要求标准ELISA法进行。

3.2 疗效标准

根据《中医病证诊断疗效标准》,统计疼痛、压痛和功能障碍项目治疗前后分数变化,按尼莫地平法计算疗效指数,求得各项的平均值后评定临床疗效。疗效指数=[(治疗前评分－治疗后评分)/治疗前评分]×100%。

痊愈:疼痛等症状全部消失,肘关节功能活动正常,局部压痛消失,评分改善在96%～100%。

显效:主要症状缓解或消失,肘关节功能活动基本恢复,局部稍有压痛感,不影响日常工作及学习,评分改善在75%～95%。

有效:主要症状部分有所缓解,肘关节功能活动有所改善,局部压痛感较前有所减轻,可参加较轻工作,评分改善在30%～74%。

无效:不适症状改善不明显,评分改善在30%以下。

3.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组内治疗前后比较采用配对样本检验,组间比较用单因素方差分析;计数资料采用卡方检验;等级资料及方差不齐的计量资料采用非参数检验。以＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 3组临床疗效比较

3组临床疗效比较,经分析,差异有统计学意义(=17.11,＜0.01)。C组总有效率为95.0%,B组总有效率为80.0%,A组总有效率60.0%;3组总有效率比较,差异有统计学意义(＜0.05);C组优于A组及B组(＜0.05),表明针刀总有效率明显优于B组及A组。

表2 3组临床疗效比较 [例(%)]

注:与C比较1)＜0.05

3.4.2 3组关节液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比较

由表3可见,治疗前3组关节液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比较差异均无统计学意义(＞0.05)。治疗后3组关节液中MMP-3、MMP-9含量较治疗前降低(＜0.05),TIMP-1含量较治疗前升高(＜0.05),C组关节液中MMP-3、MMP-9含量低于B组及A组(＜0.05),TIMP-1含量高于B组及A组(＜0.05)。

表3 3组关节液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比较 (±s,mg/L)

注:与同组治疗前比较1)＜0.05;与A组比较2)＜0.05;与B比较3)＜0.05

4 讨论

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病,其病理改变为关节滑膜的慢性炎症、增生,形成血管翳,侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等,造成关节软骨和骨性关节面的破坏,最终导致关节畸形和功能丧失[4]。本病在任何年龄段均可发病,以35～50岁成年人多见,且女性发病率为男性的3倍[5]。肘关节病变的发生率为25.7%,肘关节是人体重要的功能关节,一旦累及往往会对患者的日常生活工作造成严重影响[6]。西医一般采用非甾体抗炎药、糖皮质激素及免疫抑制剂或免疫疗法[7],中医药治疗多采用中药内服、外敷、针灸等方法[8],均能改善症状,但对关节畸形和强直疗效较差[9]。针刀治疗肘关节强直疗效确切,创伤小,能显著改善患者的肘关节活动度[10-11]。近年来众多学者认为基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)与RA发病之间有着密切联系[12],为了研究针刀松解术治疗RA肘关节僵硬的作用机理,笔者观察了患者肘关节液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1的变化,从金属基质蛋白酶平衡的原理探讨针刀治疗的作用机制。

研究表明,炎性滑膜炎是RA的主要病理学基础,且该过程由多种细胞参与,其中滑膜衬里层成纤维样细胞过度增殖和分泌,产生MMPs[13],MMPs与MMPs组织抑制剂(tissue inhibitor of MMPs, TIMPs)系统失衡在RA关节骨与软骨破坏中具有重要作用[14-15]。MMPs可降解关节软骨与骨中的胶原、蛋白多糖及其他的细胞外基质大分子,促进血管翳对软骨的侵袭,而关节的损伤主要来源于增生的血管翳对于关节软骨的侵袭,造成累及周身关节的增生性和侵蚀性滑膜炎[16-17]。MMPs常以酶原形式存在,可由成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞等多种细胞合成,被激活后存在于细胞外基质中。MMPs在RA骨质和关节软骨破坏过程中起重要作用,其中MMP-3、MMP-9起主导地位,MMp-3酶原首先被激活,活化后的MMP-3再激活MMP-9等其他酶原[18-19]。TIMP是MMPs的天然抑制物,对MMPs活性具特异性抑制作用,而TIMP-1则属于MMPs主要抑制性物质,主要作用机制为高效结合MMPs形成复合体,从而阻断活性发挥进程[20]。经过针刀松解术治疗后,随着患者肘关节活动度的逐渐改善,MMP-3、MMP-9的水平下降,TIMP对MMPs的抑制作用增强,MMPs与TIMPs系统失衡随之恢复。

针刀松解术是一种安全有效的微创疗法,可以直接针对肘关节周围的粘连点进行治疗,从而使关节活动度加大[10]。针刀直接松解前内侧和前外侧压痛点可以直接改善患者的伸肘功能;松解后内侧及后外侧以及鹰嘴尖部压痛点,主要改善患者的屈肘功能;松解内侧压痛点能有效改善伸肘和旋后功能;松解桡侧副韧带起止点、尺侧副韧带起止点能改善伸肘和旋前功能[21-22]。与开放性手术比较,微创化的针刀松解术在麻醉下松解软组织之间的粘连,可以迅速改善患者关节的活动度,具有创伤小,疗效稳定,费用少的优点,是类风湿关节炎关节僵硬患者治疗的首选方法之一[23-24]。本研究结果显示,针刀松解术能取得很好疗效,在降低 MMP-3、MMP-9表达和提高TIMP-1表达方面均优于电针治疗与基础治疗。因此,针刀体松解术治疗可调节RA患者关节中MMP-1与TIMP-1的比例关系,降低MMP-1的表达,增加TIMP-1的表达,有效调控关节软骨细胞外基质的降解,可能是其治疗RA作用机制之一。

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The Effect of Acupotomy on Synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 in Rheumatoid Arthritis Patients with Elbow Joint Stiffness

-1,2,1,2,1,2,1,-2,2.

1./,,430061,; 2.,,430014,

To investigate the effect of acupotomy on synovial matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) contents in rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness and explore its mechanism of action in regulating the degradation of extracellular matrix of articular cartilage.Sixty rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness were randomized to groups A, B and C, with 20 cases in each group. Group A received basic Chinese and Western medication treatment. Groups B and C received acupuncture and acupotomy, respectively, in addition to the basic treatment. Synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 contents were measured in the three groups before and after treatment. The clinical therapeutic effects were compared.The total efficacy rate was 95.0% in group A, 80.0% in group B and 60.0% in group C. There was a statistically significant difference in the total efficacy rate among the three groups (＜0.01). There were no statistically significant pre-treatment differences in synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 contents between the three groups (＞0.05). Synovial MMP-3 and MMP-9 contents decreased and TIMP-1 content increased in the three groups after treatment compared with before (＜0.05). Synovial MMP-3 and MMP-9 contents were lower and TIMP-1 content was higher in group C than in groups A and B (＜0.05).On the basis of Chinese and Western medication treatment, acupotomy has clinically a marked therapeutic effect in rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness. It can regulate the proportion of MMP-1 to TIMP-1 in RA joints, decrease MMP-1 expression, increase TIMP-1 expression and effectively modulate the degradation of extracellular matrix of articular cartilage.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Acupuncture medication combined; Acupotomy; Arthritis, rheumatoid; Elbow joint

1005-0957(2019)01-0089-05

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.01.0089

2018-05-15

武汉市临床医学科研项目(WZ14C01)

万碧江(1975—),男,副主任医师,Email:1135359260@qq.com

黄伟(1982—),男,副主任医师,Email:13986083982@qq.com