难治性肾病综合征病例分析1例

400054重庆市第七人民医院

病历资料

患者，男，17岁，因“反复水肿1年多，复发3个月”入院。患者1年多前因全身水肿到大坪医院查尿常规：蛋白(++++)，ALB 15 g/L，诊断肾病综合征。行肾穿刺活检：肾小球轻微病变，予以甲基泼尼松龙0.5 g，1次/d×3 d，继以甲基泼尼松龙32 mg/d口服，1个月后尿蛋白转阴，激素减量过程中因急性胃肠炎复发，再次予以足量激素治疗。3个月前因自行停药再次复发，足量激素复治，激素减半后水肿复发，伴有腹胀，尿量400 mL/d，为进一步治疗入我院。

查体：血压158/116 mmHg，柯兴貌，颜面部、双下肢水肿，腹部膨隆，可见紫纹，移动性浊音阳性。辅助检查：尿蛋白(+++)，隐血(+)，尿素22.68 mmol/L，肌酐64 μmol/L，尿酸530 μmol/L，ALB 12.1g/L。24 h尿蛋白定量3.67 g/L。

诊断：肾病综合征，肾性高血压。病理诊断：肾小球轻微病变。入院后予以甲基泼尼松龙40 mg/d静脉滴注，环孢素A 75mg，1次/12 h口服，并予以抗凝、降压等对症治疗。2周后查环孢素血药浓度143 ng/mL，尿量增至1 000 mL/d。患者突发癫痫，行头颅CT未发现异常，镇静治疗后好转，考虑环孢素不良反应，予以停药。尿量减少至200 mL/d，联合应用环磷酰胺0.2 g/次，2次/周，期间出现皮肤感染，抗感染治疗后好转，共使用3.6 g，水肿无好转。改为他克莫司1.5 mg，1次/12 h，多次查血液浓度＜2 ng/mL。加用地尔硫30 mg，1次/d，血药浓度维持在4.4 ng/mL。2周后尿量增加至1 000 mL/d，水肿逐渐消退，腹水减少，2个月后尿蛋白转阴，肝功、肾功正常。

讨 论

难治性肾病综合征是指激素治疗无效，或激素依赖型或反复发作型，因不能耐受激素的不良反应而难以继续用药的原发性肾病综合征。病例类型大多是局灶节段性肾小球肾炎、膜性肾病、膜增生性肾炎等，微小病变仅占少数。激素抵抗型是指经泼尼松1 mg/(kg·d)正规治疗8周而尿蛋白和水肿无改善者。激素依赖是指在减药过程中复发者。而本文患者因感染、自行停药等导致疾病反复发作，后发展到激素依赖、激素抵抗。这类患者的治疗是临床医师经常碰到的棘手问题，结合本文患者的治疗经过讨论激素联合其他免疫抑制剂在难治性肾病综合征中的应用。

环孢素A和他克莫司均属于神经钙调蛋白抑制剂，它通过特异性结合细胞中的神经钙调蛋白，抑制CD4+T细胞分泌IL-2、IL-3、γ干扰素，进而抑制CD4+T细胞活化，同时抑制B淋巴细胞活化，抑制作用强于环磷酰胺[1]。它还选择性作用于入球小动脉，使入球小动脉收缩，降低肾小球基底膜通透性，从而直接降低尿蛋白[2]。Plank C等[3]在儿童患者中进行了多中心随机研究，发现对微小病变型、局灶节段性肾小球硬化或系膜细胞增生型难治性肾病综合征，环孢素的诱导缓解作用比静脉使用环磷酰胺更有效。故对本例患者我们首选环孢素A，且患者疗效好，检测血药浓度在正常范围内。但患者出现了癫痫发作，考虑环孢素A的药物不良反应。其实环孢素A的中枢神经毒性在小儿和成人骨髓或器官移植受者中已有大量报道，发生率从0.5%到35%不等。Taque S等[4]在肾病综合征患儿中发现由环孢素引起的中枢神经毒性，其临床表现包括混淆、失语、肌张力障碍、运动不能、帕金森综合征、麻痹、惊厥、紧张、昏迷、脑出血和皮层失明。Saeed B等人[5]在使用环孢素A治疗1例病理类型为局灶节段性肾小球硬化症激素耐药型肾病综合征时发现，该患儿在使用环孢素10 d后出现精神症状、癫痫发作，予以停用药物后4个月后脑病症状完全缓解。本例患儿予以停药后癫痫症状未再发作，由此可见环孢素导致的中枢神经症状是可逆的。

环磷酰胺属于细胞毒性药物，和激素联用在治疗微小病变、膜性肾病和膜增生性肾病上疗效显著。Schulman[6]指出激素依赖型或反复发作肾病综合征对细胞毒性药疗效好，甚至可不经肾活检直接用药治疗。Tejani[7]发现使用环磷酰胺，当累积总量＞300 mg/kg时容易发生性腺毒性。为保障安全，我们采用传统方法，0.2 g/次，2次/周，累积量达到总量一半时症状无改善，予以停药。

他克莫司是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞，作用较环孢素强100倍。陈艳霞[8]对他克莫司与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征有效性和安全性进行了Meta分型，发现他克莫司能提高肾病综合征患者的完全、部分缓解率。Tang S[9]报告了1例对激素和环磷酰胺治疗有抗药性的成人发作型微小病变型肾病综合征，环孢素的引入引起了严重潮红发作的，换用他克莫司成功地缓解了肾病综合征和与使用环孢菌素有关的皮肤不良反应。而本案例中，使用环孢素出现了中枢性不良反应，而换用他克莫司后成功缓解了肾病综合征，在密切监测血药浓度的前提下，未发现明显不良反应。

目前难治性肾病综合征的治疗仍是一个难题，常用的免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素等，有效率大多＜50%，且起效慢，不良反应多。他克莫司联合激素治疗难治性肾病综合征起效快，缓解率高，安全性较好，但在临床工作中，我们还需对其疗效、安全性、复发率等进行长期的观察及研究。