儿科的临床科研伦理问题及其解决方案综述

郝婧如，臧云龙，傅丽丽，弓晓皎，姚卜凡，张逸晨，吴一波*

(1 山东大学药学院，山东 济南 250012，1064430347@qq.com；2 宁波大学商学院，浙江 宁波 315211；3 复旦大学附属儿科医院社工部，上海 201102；4 中山大学临床药理研究所，广东 广州 510006；5 山东大学药学院临床药学系，山东 济南 250012；6 北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191)

儿科具有患者数量多、医疗复杂性高等特点，但是关于儿童治疗的有效性和安全性的信息却相对较少，迫切需要在儿童中进行更好、更相关的临床研究。然而由于儿童这一群体的特殊性，儿童的临床科研会遇到很多伦理问题。本文将选取儿科的临床科研伦理中的几个问题进行综述，并提出问题的解决方案，为我国儿科的临床科研伦理的发展提供理论参考。

1 儿科研究中知情同意的问题

1.1 从普遍的“知情同意”到儿童的“知情同意”

在临床研究中，知情同意(Informed Consent，IC)有两个具体目标：一是尊重参与者的自主权；二是保护参与者免受伤害[1]。最早在《纽伦堡法典》中便提出了“人类主体的自愿同意是绝对必要的”[2]。但在大多数法规中，儿童被认为是无法判断风险和利益大小的，所以说，该法典不适用于儿童。之后出现的《赫尔辛基宣言》对此作了修正，允许儿童的父母或监护人代表他们同意。最新版的《赫尔辛基原则》进行了改进，在儿童到达他们法定的“自由同意”的年龄前，“任何能够给予知情同意的人”均可代表他们做出决定[3]。

1.2 儿童知情同意的难点

1.2.1 做出同意的人在身份和能力上可能不适合。

儿童能在达到一定年龄后自主选择是否要参与研究，但这个年龄界限，在不同国家/地区有不同的法律定义。比如：欧盟关于儿科药物试验伦理的指南表明，7岁以上的儿童具有正常的认知能力，能够表达同意或拒绝参与研究性研究；欧洲儿科专家联合会的伦理学工作组认为，9岁是儿童能够理解研究的风险和益处的最小年龄；荷兰法律认为12岁以上的儿童有能力判断风险和利益[4]。而且，即使儿童到了法定的可自主同意的年龄后，他们也有可能没有能力做出知情同意。

儿童被认为没有能力做出同意时，父母或许可以替他们做出决定，但有些父母可能并不具备判断的能力，比如在父母未成年的时候，孩子的知情同意权利的归属便是一个问题。一些国家明确规定，这个权力可以给未成年父母、直系亲属(如祖父母)、其他非直系亲属(若能做出正确判断)。在没有关于未成年父母子女的医疗同意法律的情况下，由于传统、文化不同，知情同意权利的归属存在差异。在美国等一些地方，未成年父母和成年父母在子女的医疗决定方面享有同样的权利。而在巴拿马和大多数非洲地区，儿童的祖父母或家族的族长拥有决定权[5]。

1.2.2 知情不充分或焦虑压力会影响做出同意的人的决定。

做出同意的人可能由于不了解自己应有的选择或者不是很明确该项研究的风险，即可能由于知情不充分，而影响他们的决定。比如说在美国进行新生儿苯丙酮尿症筛查计划时，父母不需要提供筛查许可，但大多数州允许父母选择退出筛选，但很少有父母充分了解这一选择，因此只有极少数父母选择退出这些计划[6]。

做出同意的人的焦虑压力可能会影响做出同意的人的决定。如在儿科重症监护病房中，有些父母很容易由于压力与焦虑，不能把注意力集中在除了他们孩子健康以外的任何事情上，也很容易对研究内容的风险等问题产生误解，从而轻易地做出决定[7]。

1.3 解决方法

1.3.1 使用双重同意程序或评估儿童是否具有同意的能力。

使用双重同意程序或评估儿童是否具有同意的能力以确保做出同意的人在身份和能力上更加适合。第一个解决方法是使用双重同意程序，双重同意程序的患者信息表需要由两个单独的版本组成，一个用于父母，一个用于孩子，每个版本后面都有一个知情同意书[8]；第二个解决方法是评估儿童是否具有同意的能力。如果不用年龄限制儿童的同意能力，而是用能力评估来限制的话，就可以使知情同意程序更符合伦理。其实现在有些国家/地区已经在使用这种方法了，比如说在加拿大的大多数省份和瑞士就有规定——任何根据具体情况评估能力后，被认为是有能力自主同意的人都可以给予知情同意[6]。关于评估方法的问题，有研究表示通常可以通过与儿童单独讨论或与父母或法定监护人一起讨论儿童的成熟度/认知能力来评估儿童的总体发展。在评估时，应注意三点：首先，应考虑儿童目前的健康状况和先前的决策经验；其次，评估应采用合适的方法来让受试者理解研究信息；最后，若对儿童能力还存有疑问的情况下，可以适当地让儿童行为专家参与[9]。

1.3.2 研究人员与做出同意的人之间进行良好的沟通并在特殊情况下使用延期同意。

研究人员与作出同意的人之间进行良好的沟通，并在特殊情况下使用延期同意，以确保作出同意的人知情更加充分，并不在焦虑压力的影响下作出判断。

第一，研究人员在告知儿童或其家长与研究相关的事宜时，可提供建议或提供选择。当医生使用建议时，有正面和反面两种观点：正面的观点是，提供建议可以保护人们不在不知情的情况下轻率地决定是否要参与试验[10]；反面的观点是，在整个建议的过程中几乎没有讨论，提出建议的模式似乎体现了医患关系的“家长式”模式。相比之下，有研究发现，当医生提出选择时，医生和做出同意的人可以进行讨论，双方便可以进行有效的协调[11]。在儿童或其家长同意之前，研究人员说明这项研究的风险，并说明他们是否随时可以退出[12]，可能会减少儿童或其家长的对研究风险的误解，更好的决定是否要同意参与该项研究。

第二，可使用延期同意，即允许在特定情况下进行紧急研究，而无须进行知情同意程序，并在不紧急时再获得知情同意[13-14]。比如说，在儿童重症监护研究中，儿童昏迷，家长由于焦急等原因无法快速做出正确判断，但是治疗非常紧急[15]，所以许多国家已立法允许变更知情同意并进行重症监护治疗[16]。

2 伦理委员会的伦理审查中的问题

2.1 伦理委员会与伦理审查的原则

伦理委员会(Ethics Committee，EC)是一个进行伦理审查的组织。伦理审查的目的是确保研究合乎伦理，儿科伦理审查的目的侧重于保护儿童和研究参与者免遭伤害[17]。伦理审查委员会的委员组成应有一定的准则：至少有两名具有研究方面的培训和经验的委员；两名精通生物伦理学和(或)法律的委员；一个隶属于研究机构的人；一个非专业人士等[18]。

2.2 伦理审查中的问题

2.2.1 儿童知情同意程序、儿童护理条件、报销赔偿标准的复杂性。

对于儿科临床科研来说，不同国家/地区都有不同的知情同意程序、儿童护理条件、报销和赔偿标准，所以不同国家/地区的伦理委员会在这些方面的审查标准也不一样：首先，在知情同意方面，不同国家或地区所要求的同意书和同意文件有不一致的地方[19]，包括前文中提到的“自主同意的年龄”各地的规定的不同；其次，在研究期间的儿童护理方面，不同国家/地区无法提供相同的护理条件，各地伦理委员会的审查标准自然也不一样；第三，在报销和赔偿方面，不同国家或地区的标准也不一样，而且无法统一，尤其是对从少数族裔群体、发展中国家和弱势群体中招募的儿童来说，报销和赔偿的标准很有争议[20]。所以说，在进行多中心实验时，为了获得批准，可能需要大量的时间和资源[21]。

2.2.2 伦理委员会对儿科的特殊性了解不深。

儿科伦理委员会的质量问题有很多：首先，大部分伦理委员会委员对现有的儿科伦理学准则了解不深，而且他们还缺少对儿科研究的理解、认识和参与，特别是在培训和教育方面[22]；其二，伦理委员会现在面临着很多挑战，比如在一些低收入国家，社会文化多样、身体素质较差、贫困和沟通障碍都影响着伦理审查的实施，尤其是理解能力较低的儿童[23]；第三，伦理委员会应该用他们专业的知识来服务他们的同事、患者和机构，他们也应该了解实验的细微差别和特殊性会对儿童这一弱势群体产生深远的影响[24]。

2.3 解决方案

2.3.1 建立伦理委员会并与社会伦理委员会合作。

建立由国家机构认可的中央伦理委员会。比如，美国国家癌症研究所和人类研究保护办公室联合实施了一个自愿集中审评程序。一旦中央委员会批准了一项课题申请，希望在其研究中心进行这项研究的当地调查人员就会从该网站获得协议、意向表和申请表，并提交给当地的机构审查委员会，当地的机构审查委员会将进行快速审查[25]。但是，如果用同一个审查标准，有可能会破坏当地的社会治理和监督，所以中央伦理委员会可以与社会伦理委员会合作。社会伦理委员会可以通过提供关于当地法律、文化和价值观的信息，从而提供合适的沟通方法与批准途径，帮助简化研究审查工作。但是在没有指定管理实体的情况下，社会审查进程具有挑战性[26]。很多国家合作进行一个研究项目时，区域经济共同体也可以用来指导伦理委员会的工作[27-28]。

2.3.2 建立规范并进行伦理培训。

提高伦理委员会质量的办法有两个：一是建立审查程序规范和道德规范；二是对在职人员和医学生进行伦理培训。首先是建立规范：一方面是建立审查程序的规范，一项在2016年进行的“道德委员会或医院在其决议中的作用”的问卷调查表明，伦理委员会和卫生系统应该规范其做法，精简资源，帮助解决所提出的临床伦理难题[29]；另一方面是伦理委员会自己的道德规范的论证，数十年来，美国生命伦理学和人文科学协会的多学科成员对这个问题进行了辩论，并在这个问题上达成共识——专业精神和道德规范是密不可分的[30]。道德规范的影响在于它的实用性和相关性。理想情况下，它是一个动态更新的指南，定期更新以反映该领域的变化[31]。伦理培训分为两种：一种是通过对伦理委员会的专业人员和在职人员进行新的、不断的培训，努力实现伦理委员会的最佳功能；二是给医学生机会去讨论他们在实践中可能遇到的伦理问题，并进行相关的学习[32]，而且有研究发现学生们是希望能接受伦理教育的[33]。

3 儿童伦理咨询

3.1 儿科需要伦理咨询

伦理咨询(Ethics Consulting)是一个“帮助患者，工作人员和其他人解决伦理问题”的机制[34]，世界上许多医疗机构都有伦理咨询机制[35]。如成立于2004年的国际抗结核和肺病联盟的伦理咨询小组，旨在提供伦理指导并促进国际抗结核和肺病联盟的伦理标准，并审查与国际抗结核和肺病联盟有关的拟议研究项目[36]。儿科试验比成人试验更具挑战性[37]，也就更需要伦理咨询。儿科中的伦理咨询有两个重要的作用：首先，由于儿科患者数量多、医疗复杂性高，儿科医院的工作人员经常会遇到围绕患者的最佳利益、知情同意、父母决策和生命终结护理等伦理难题[38]。而儿科的伦理咨询正好是一个广泛认可的，可以解决这种冲突的，促进沟通的，缓解道德困扰的机制[39]；其次，伦理咨询还可以用于伦理问题的预见。我们知道伦理问题的预见也很重要，如在新生儿HIV功能治疗中研究人员提前考虑患者的选择以及如何最小化风险并解决可能产生的重要的伦理影响[40]。通过对咨询问题的总结，可以提前发现该临床研究中可能遇到的伦理问题，比如说，儿科医生来伦理咨询的常见原因是确定合乎道德的临终护理和分歧调解[41]，在研究前便可以提前想好这个问题的解决方案。

3.2 儿科伦理咨询中的问题

儿科伦理咨询存在信息少、利用不充分、地域差异大等问题。首先，虽然伦理咨询的请求在增加[42]，但是由于大多数的儿童医院关于伦理咨询的信息依旧很少[43]，所以儿科咨询数量并未大幅增加；其次，儿科的伦理问题非常复杂，医院所报告的伦理问题的数量也非常大，但伦理咨询的数量很小，研究人员得出一个结论——伦理咨询的程序没有得到充分利用[38]；而且与城市和科研型医疗中心相比，农村和非科研型医疗中心的临床医生可能较少获得诊所伦理咨询服务[44]。可能的原因有两点：首先是由于资金、人才的缺乏无法成立专门的伦理咨询机制；其次有可能是医院工作的特殊性使其缺乏时间或缺乏精力进行咨询[42]。

3.3 伦理咨询问题的解决方法

3.3.1 使用电子咨询以节省财力人力和时间并缩小地域差异。

电子咨询是一些国家为解决专业部门与实验相关人员的交流问题而实施的一个办法(用长期的专家会议的方式)[45]。在儿科中，经常运用电子咨询的方式来咨询医疗问题。例如，2010年，加拿大安大略省东部建立了一个eConsult 系统，其基础是一个安全的网络工具。作为面对面协商的替代方案，这项服务很有价值，特别是它有能力帮助病人评估和管理，通过对临床问题的快速反应，整合出需要诊断的测试或治疗，并确认是否需要正式咨询[46]。类似的电子咨询也可用于伦理咨询中，需要咨询的人可随手发出咨询请求，经过系统整合后，会有伦理专家进行答疑，并对答案进行检验。

3.3.2 制定回答程序以提升效率。

有研究认为适当的归类总结并制定好回答程序可以提升伦理咨询效率，例如在解释伦理服务的工作性质、解释伦理委员会和医生在医院建立的道德修养和专长时，用制定好的政策和程序来回答问题，可以节省伦理咨询的时间，提高伦理咨询的质量。所以说，可以将儿童伦理咨询时遇到的问题或可能遇到的问题进行归类总结，尤其是医院工作人员经历过的伦理问题，以便更好地进行伦理咨询[47]，对于理解能力较低的儿童和焦虑的父母，可以加强回答内容的通俗性，以便更好地提供咨询服务。

4 结论

伦理是临床科研需要考虑的重点，尤其是对于迫切需要临床研究且伦理复杂性较高的儿科。因此，与儿科临床科研相关的人员要选择合适的同意人与合适的同意方式并完善知情的内容，以确保知情同意的基本条件得到满足；伦理委员会也要结合当地条件与儿童的特殊性建立完善的审查程序，确保儿童研究合乎伦理；儿童伦理咨询也应得到充分利用，以确保与儿科临床科研相关的人员能及时获得咨询。儿科的临床科研需要在严格遵循伦理学原则的基础上充分考虑儿童这一人群的特殊性，尽全力研究针对儿童的研究方法，科学设计试验，以使儿科的临床科研更加符合伦理。