CAR-T细胞免疫疗法对伦理审查的要求

刘 丹，曾圣雅，周吉银

(陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，fairyfair@126.com)

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy，CAR-T)是一种通过T细胞基因改造实现肿瘤靶向杀伤的免疫治疗技术。它通过基因转导技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面，经过纯化、体外扩增和活化，输注回患者体内[1]，通过释放穿孔素、颗粒酶素B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

自从2013年，CAR-T被Science评为肿瘤免疫治疗的重大科学突破，受到了学术机构、制药公司的广泛关注[1]。CAR-T细胞免疫疗法对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗虽然有些障碍，但也表现出了非常大的潜力。2017年8月，诺华公司CAR-T细胞免疫疗法(CTL019，商品名：Kymriah)获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病的复发或难治性患者，标志着CAR-T的疗效、安全性和生产流程都获得FDA正式认可，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法[2]。2017年10月，Kite Pharma(现已被吉列德收购)的CAR-T疗法(Yescarta)上市，是首个针对特定类型非霍奇金淋巴瘤的基因疗法。CAR-T疗法无疑已成为肿瘤免疫治疗领域中新的国际研究热点。我国CAR-T研究也呈现蓬勃发展的态势，在 Clinical Trials.gov 网站上检索到，截至2018年7月，我国登记开展CAR-T临床研究的项目有170余项，仅次于美国。CAR-T细胞免疫疗法属于一个新兴领域，有许多需要解决的问题，又有许多新的技术不断涌入，尚未有足够的数据去评估其潜在风险，在临床研究中存在诸多的伦理审查挑战。

1 CAR-T技术存在的伦理问题

1.1 监管不明确

一边是对新药物和新疗法充满期待的癌症患者，一边是高速发展的细胞免疫疗法，处在中间的是负责监管和审查新药物和新疗法的政府机构。任何国家的监管都会面临这样的困境：过严，不利于科学的进步发展；过松，又可能使新技术的应用陷入失控的局面。国内医疗环境以及在政策制定上的相对滞后，有部分临床研究机构以医疗技术的方式开展临床治疗，或者在临床科研伦理通过的情况下，开展部分临床试验。相对于药物临床试验，国家对此类新技术的监管显得宽松，CAR-T的临床研究相对廉价，且进入门槛低。一般来说，只要取得临床试验机构资质的三级甲等医院就能开展。

由于不同国家和地区的监管体系不同，监管理念和监管方式的差异进一步拉大了主要医疗市场如中国和美国之间的差异性。和规则明晰的美国不同，国内对细胞免疫疗法的态度含糊不定，在监管归属的问题上也几经波折。国内对于医药医疗技术的管理分为医药、医疗器械和医疗技术三大类。前两类归国家食品药品监督管理总局管理，后一类归原国家卫生和计划生育委员会管理。原先细胞治疗归属于第三类医疗技术，2015年国务院推行简政放权，原卫计委发布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》后极大地推动了以CAR-T为代表的生物创新技术的发展。在监管缺位的情况下，国内一些小型生物科技公司和医院进行收费合作，将CAR-T作为临床应用，通过医院内部审批、签订免责协议等方式应用于癌症晚期患者。这样的“灰色地带”使得公司和医院获得了收益，客观上也一定程度上造福了部分患者，但是其中存在着巨大的医疗和道德风险。2016年“魏则西事件”发生，原卫计委叫停了细胞免疫疗法的临床应用，细胞免疫治疗被限定为只能开展临床研究。直到2017年12月，国家食品药品监督管理总局发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》，指出细胞制品将按药品评审原则进行管理，基本结束其由“第三类医疗技术”向“药品”监管的过渡期，为未来发展铺平了道路。

1.2 安全性问题

CAR-T细胞治疗在治疗癌症方面取得了显著的疗效，具有传统疗法所不具备的优势，但依然面临着挑战。CAR-T细胞免疫疗法和其他新技术应用研究一样，存在极大风险和不确定性。作为一种全新的活细胞治疗药物，细胞因子风暴和脱靶效应是CAR-T疗法的主要安全问题，其次是神经毒性和肿瘤溶解综合征。细胞因子风暴是免疫细胞在CAR-T治疗过程中暴发性的大量分泌的细胞促炎因子而造成的非特异性的炎症反应。CAR-T诱发细胞因子风暴是不可避免的，临床上需要密切观察，及时应对，降低对患者的安全威胁。除了细胞因子风暴，脱靶效应也是CAR-T治疗过程中致命的副作用。由于CAR-T抗原的靶向性非常强，对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞都具有攻击性，从而造成器官衰竭等严重后果[3]。CAR-T疗法是基因治疗与细胞治疗技术的结合，具有因存在基因整合或细胞复制的可能而带来二次肿瘤的风险；另一方面，由于受试者个体差异，再加上细胞治疗国内尚无统一标准，即使采用已经进行过充分验证的工艺，仍然难以保证所制备目的细胞的质量，疗效也会存在差异。

1.3 知情同意

CAR-T细胞免疫疗法作为一种新的免疫治疗技术，其治疗方案的拟定也必须根据受试者的肿瘤类别及所处分期、所接受过的治疗、采集样本时的身体状况或与上一次治疗的间隔时间以及每个受试者的T细胞的亚群的比例等的把握做适当调整。它是一种临床研究，并非成熟的治疗方案。不少研究者在实践中存在用“临床治疗”代替“临床研究”的说法，使受试者在知情同意过程中存在“治疗性误解”的情况发生。有的研究者渴望避免标准治疗带来的不幸后果，可能会高估这类新技术潜在的好处而低估其风险。也有研究者为了研究成果，向患者隐瞒病情，误导甚至强迫患者参加临床研究。这不仅严重违反了伦理的自愿原则，还会降低患者的依从性，延误病情，损害患者利益。

1.4 基因信息保密

CAR-T细胞免疫疗法涉及基因信息，受试者对其基因信息有保密、维护、支配等相关权利。有研究者为了利益，有意将受试者的基因信息泄露给不法组织；也有研究者在试验过程中由于疏忽造成受试者基因信息泄露，这都将对受试者隐私造成极大损害。因此，研究者必须采取安全措施，保护受试者研究数据的机密性。研究者不得私自向学校、收容所、保险公司、公安、司法部门、社会组织等机构提供受试者基因信息，危害受试者利益[4]。

2 伦理审查要求

伦理审查制度在我国是一项新鲜事物，要考虑到国情和文化的差异，有关生物医学研究的伦理审查制度仍处于建设中。虽然《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》已于2017年年底前落地，文件对细胞治疗产品的开发及研究要求作了进一步细化。但这种情形同欧美国家相比仍有较大差距。在欧美国家，细胞免疫临床方案的申请、执行、应用等环节的伦理审查均较为严格。美国FDA下面的生物制品评估和研究中心负责对基因治疗、细胞治疗的安全性和有效性的评价。生物制品评估和研究中心负责对CAR-T的安全、生产和控制数据进行评估，从而确保其是否可以进行临床应用[5]。据欧洲药品管理局资料，CAR-T疗法须先后经专利药品委员会、高级治疗委员会和欧盟委员会批准后方可获得临床应用。针对我国细胞治疗的现状，相关政策、法规也在逐步地规范中。CAR-T细胞免疫疗法临床研究总体尚不令人满意，关键的技术难题有待克服，严格的监管和伦理审查是必要的。因此，为了规范我国细胞治疗发展，促进医学伦理学原则与生物医学临床研究紧密结合，对我国CAR-T细胞治疗相关临床研究的伦理审查要求提出以下建议。

2.1 安全第一

在任何情况下，科学的利益、患者的利益、重大的社会利益等都不能凌驾于当前受试者的安全福利之上。美国FDA对诺华的CTL019正式进行专家组投票之前，曾公开表示，有效性并不是首要关注的点，安全性才是重点。伦理上必须重点关注其安全性，特别是将CAR-T技术应用于临床研究审查。由于CAR-T技术的特殊性，研究疗效的不确定性，研究成果的巨大商业潜力等问题，伦理委员会应区别于一般临床研究项目，对其进行科学规范的伦理审查。指定1～2名专业相关的委员作为主审，必要时聘请独立顾问，以增强伦理审查的可靠性和权威性。同时，伦理委员会须对研究者资质和实验室条件等进行综合评估。一个质量可控的临床研究，必须建立在一个良好的质量保证体系里面。这对于保证受试者安全、保障其权益具有更现实的意义。CAR-T研究需要实验室团队与临床团队紧密配合，始终把受试者的人身安全和健康权益放在优先地位。由于现阶段CAR-T疗法的作用机制尚不完全清晰，因此其安全性监测应贯穿于整个研究过程，并制定应急处理事件的标准操作规程。

2.2 风险受益比

目前，伦理委员会判定一项研究的风险主要是凭委员直觉，而直觉总是有偏倚。因此，为了使伦理委员会委员对研究的风险受益比有更好的判定，使用规范的研究风险系统评估比直觉更准确可信。当且仅当受试者获得的治疗受益和人类所获得的科学知识远大于对受试者的风险，且风险最低化。在带来预期受益的同时，受试者承担的风险是合理的，这样的风险受益比是可接受的。伦理委员会既要慎重对待各种潜在的风险，但又不可因噎废食，要在“不伤害”和“有利”之间找到平衡点[6]。在伦理审查中，微观层面要作风险效益评估，以保障受试者的权益。宏观层面，也要认真平衡科学利益和伦理利益，总的原则是人的利益优先，努力做到科学与伦理的平衡，既保证患者的健康安全又能保障研究结果的可靠性，实现双赢[6]。

2.3 公平和尊重

招募受试者要贯彻“公正平等”原则，以尊重受试者隐私和自主权的方式选择适合的、自愿的、知情的受试者，认真评价受试者的负担、预期风险与受益比，切实保护他们的健康和权益。CAR-T技术进入临床研究时间较短，对长期治疗效果尚无完全评价，既不能把晚期癌症患者视为必然的“牺牲品”，也不能把他们排除在细胞治疗的大门之外。因此，客观公正的伦理审查尤为重要。

2.4 严格知情同意

知情同意是伦理审查的重点之一。在进行人体试验前，受试者有权利知情，研究者有义务告知，研究背景、试验过程、相关注意事项以及对受试者可能带来的风险和受益等应在知情同意书中给予充分表述。研究者应尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，尽可能以受试者可接受的方式告知各种潜在的风险和受益，并提供评估风险受益比的方法。对于具有某些宗教信仰的受试者，研究者应告知CAR-T属于血液制品，尊重并理解受试者的宗教信仰，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究，并允许受试者在任何阶段无条件退出研究，始终将受试者权益放在第一位。

2.5 免费和补偿/赔偿

目前，CAR-T细胞免疫疗法在国内都是以免费、自愿的方式做深入临床研究和探索。受试者参加研究不得收取任何研究相关费用，但应得到餐补、交通补贴等相应补偿。如果因为CAR-T技术本身或细胞回输后临床处理不及时等造成严重不良反应受到伤害甚至死亡，受试者应及时获得免费治疗，并根据国家相关法律法规得到相应的赔偿。伦理委员会审查知情同意书时应重点关注此内容，这对于维护受试者权益具有更直接的意义。

2.6 强化跟踪审查

伦理委员会有责任和义务开展CAR-T细胞免疫研究项目的过程监管，根据风险确定合理的跟踪审查频率。每一项临床试验项目，都必须严格按照临床研究的伦理审查要求进行会议审查，确保其科学性和伦理性；且项目获批后将严格执行跟踪审查，并定期对实验室、病房等进行实地访查，以确保受试者的权益不受损害。相关医疗机构和伦理委员会必须对整个研究过程进行及时有效地监管，并翔实地保存所有相关文档[7]。

3 结语

我国的CAR-T细胞治疗研究虽然较国外整体起步较晚，但后期发展突飞猛进。随着技术准入门槛及行业管理规范的提升，我国的细胞治疗产业将迎来快速发展。国家卫生行政部门应针对我国国情，尽快健全法律法规、制定技术标准，形成细胞免疫疗法伦理规范以及在国家层面对细胞免疫疗法研究领域进行重点支持，推动我国CAR-T细胞免疫疗法临床研究的快速发展，惠及更多的癌症患者[3]。伦理委员会委员和伦理工作人员应加强相关新知识的学习，从受理CAR-T技术临床研究项目到伦理审查都严格对接政策法规，及时有效地审查细胞治疗技术项目的伦理问题，始终坚持“尊重、公正、不伤害”的伦理原则，确保涉及CAR-T细胞治疗研究符合伦理规范，力求受试者风险最小化和受益最大化。