干细胞研究与应用的伦理问题、伦理规范与伦理实证研究*

马晨光，薛 迪

(复旦大学公共卫生学院，国家卫生健康委卫生技术评估重点实验室，上海 200032，mcg0704@163.com)

干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来源于受精卵分裂发育成囊胚过程的内层细胞团；而成体干细胞来源于成年动物或人的许多组织或器官，如造血干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞、皮肤干细胞等[1-2]。近年来，干细胞研究主要集中在干细胞相关分化机制的基础性研究、动物和人类的疾病模型构建、新型药物的研制与开发、干细胞治疗的临床研究等[3]。鉴于干细胞具有特殊的生物学特性，其研究与应用涉及诸多伦理问题，临床研究的伦理风险备受关注。本文主要探讨干细胞研究与应用的伦理问题，分析国内外干细胞研究与应用的伦理规范和相关伦理的实证研究状况，为完善我国干细胞临床研究的管理规范提供决策参考。

1 干细胞研究与应用的伦理问题

胚胎干细胞研究因胚胎来源不同，所关注的伦理问题可能有所不同。常见的胚胎干细胞来源主要是：①选择性人工流产的胚胎；②不孕症辅助生殖技术治疗后的剩余胚胎；③捐献配子人工受精创造的胚胎；④嵌合体形成的胚胎；⑤体细胞核移植技术产生的胚胎。由于研究会造成胚胎毁坏，因而引发对胚胎干细胞技术是否是“损害生命”的伦理学争论[4]。

2007年科学家从男性骨髓中提取了干细胞，并培养出了精原细胞。若该项技术能应用于女性，这意味着女性可用自己的卵子与自身干细胞创造出的精子细胞结合，怀孕生子[5]。这种“单性繁殖”技术对传统恋爱观、婚姻观、家庭观、社会结构形成冲击，使人类基因的多样性受到挑战[6-7]。

随着干细胞技术的发展，一些研究者探索通过多种方式培植“人兽混种细胞”，为人的胚胎干细胞生成提供新方法[8]。此外，通过“人兽混种细胞”的培植和人胚胎干细胞系的体外操作，研究者也希望发现人胚胎发育机理、人类基因功能、药物和化学产品的效能及毒性[9-10]。但是，“人兽混种细胞”是否会最终导致克隆人或人兽混种的产生、是否会造成人畜共患疾病，具有较大的社会与伦理风险。为了解决人类疾病治疗的难点，我国支持治疗性克隆技术的发展，但禁止生殖性克隆技术的研究。2003年我国颁布了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》，以规范人胚胎干细胞研究。

2 国内外干细胞研究与应用的伦理管理

2.1 总体要求

国际干细胞研究学会(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)《干细胞研究及其临床转化指南》(2016)提出了干细胞研究的基本伦理原则，并对人类胚胎干细胞实验室研究、干细胞临床转化、与公众沟通、干细胞研究标准，提出了要求[10]。此外，ISSCR的《人类胚胎干细胞研究指导行为指南》(2006)规定，对涉及从人类发育的植入前阶段取得的细胞和组织的采集，衍生、存储、分配和使用，采集配子和体细胞组织进行干细胞研究并涉及人全能或多能细胞或人多能干细胞系的研究，需要按照严格的研究伦理标准进行研究。该指南还关注了生殖克隆、国际合作争端解决以及伦理标准和规范的执行机制[11]。

美国国家科学院《关于人类胚胎干细胞研究指南的(修订2010)》指出，胚胎干细胞系的来源以及用胚胎干细胞进行的研究、人类成体干细胞进行的研究、来源于胎儿组织的胎儿干细胞或胚胎生殖细胞进行的研究、非胚胎来源的多能干细胞进行的研究，经过审查后允许开展；但不适用于细胞核移植的生殖性研究[12]。

印度《干细胞临床应用指南》则明确规定了禁止开展与人类生殖细胞系的基因工程或者生殖细胞克隆相关的研究，禁止在任何时期将人类或灵长类的胚胎进行体外修饰后移植到子宫内，禁止任何发育时期的动物接受人类干细胞治疗后再繁殖等[12]。

中国《人胚胎干细胞研究伦理指导原则(2003)》规定，禁止进行生殖性克隆人的任何研究，而且所指的人胚胎干细胞为人胚胎来源的干细胞、通过核移植获得的干细胞、生殖细胞起源的干细胞[13]。2015年中国的《干细胞临床研究管理办法(试行)》规定，干细胞临床研究是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入或植入人体，用于疾病预防和治疗的研究。体外操作包括干细胞在体外分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等，不包括基因水平的操作。我国《干细胞临床研究管理办法(试行)》不适用于已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植和按药品申报的干细胞临床试验[14]。此外，我国干细胞研究的相关法规和指南对生殖性克隆与治疗性克隆、伦理委员会审查、监控与评估、人类胚胎干细胞研究的条件、成体干细胞用于研究的目的、干细胞制剂制备、质量管理和风险管控、干细胞制剂质量授权人制度、不良反应和不良事件的处置措施、受试者权益保障机制、补偿或经济赔偿方案、原始资料记录备份等内容做出了规范要求[13-16]。

2.2 伦理原则或准则

国际干细胞研究学会《干细胞研究及其临床转化指南》(ISSCR，2016)要求尊重受试者、透明和社会公正[10]；中国国家人类基因组南方研究中心《人类胚胎干细胞研究伦理准则》(2002修改)要求行善和救人、尊重和自主，无害和有利，谨慎和保密等[15]；中国国家人类基因组南方研究中心《人类成体干细胞临床试验和应用的伦理准则》要求坚持科学性、无伤害/有益、知情同意、公益、公正性、非商业性等原则[16]；印度《干细胞临床应用指南》要求保护捐赠者/受试者权益、尊严、权利和基本自由等；日本《人体干细胞应用临床相关指南》也要求尊重尊严及隐私、尊重生命伦理及知情同意等[12]。总体而言，干细胞研究也需要遵守研究伦理的基本原则，即尊重捐献者/受试者、平衡收益与风险和公正原则。

2.3 对知情同意和退出权利的要求

干细胞研究与应用的知情同意是知情和自愿的，干细胞采集、移植和输注必须以书面形式签署知情同意[12]。研究捐赠的知情同意与临床治疗的知情同意不同，研究过程若发生变化须获得受试者再次同意。此外，知情同意过程需考虑语言文化差异以及受试者本身的受教育文化程度[11]。

针对受试者退出权利，美国《人类干细胞研究指南》(NIH，2009)要求告知捐献者，他们有保留撤回对胚胎捐献同意的权利[17]；中国国家人类基因组南方研究中心《人类成体干细胞临床试验和应用的伦理准则》规定受试者有权利在任何时候、以任何理由退出试验且不受歧视[16]；印度《干细胞临床应用指南》则规定在获取配子、囊胚或体细胞的环节中，捐赠者在囊胚没有变成干细胞系之前均有权利撤回囊胚[12]。

2.4 个人隐私与信息保护的要求

我国及其他一些国家和国际组织对干细胞研究提出了为捐赠者和受试者建立隐私保护的安全系统、提供隐私信息合适的处理方法以对受试者或提供者的个人信息进行保护的要求，例如设置访问数据权限等[10,12,15-16]。

2.5 对干细胞来源的要求

一些国家和国际组织要求人类生物材料(包括人类配子、胚胎、胎儿组织和体细胞)的采集须遵守国际公认的伦理原则和当地法律法规，同时也对核实干细胞来源的方式进行了规定[10]。我国制定的干细胞研究相关规范也对干细胞来源、不同形式细胞来源研究须遵守的行为规范提出了内容要求[13-15]。

2.6 对干细胞制备标准操作程序的要求

国际干细胞研究学会《干细胞研究及其临床转化指南》(ISSCR，2016)对传染病和危险因素、质量控制体系和标准操作体系、药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice, GMP)程序等内容进行了规定[10]。美国、印度制定的干细胞研究相关规范对制备过程质量保证和质量监控过程、细胞系使用、分配和追踪以及干细胞采集、处理、存储和临床应用操作流程等内容进行了要求[12]。中国制定的干细胞研究相关规范也对干细胞制备标准操作程序提出了要求，包括制剂制备应符合的GMP基本原则、成体干细胞的采集、处理和加工的质量控制、具体干细胞制剂使用过程的质量控制以及治疗的安全性和有效性等[14,16,18]。

2.7 对干细胞研究审查监管的要求

国际干细胞研究学会《干细胞研究及其临床转化指南》(2016)对监管审查机构、监管审查人员、监管审查的条件及目标、研究审查和监管类别等进行了规定[9]。《干细胞研究及其临床转化指南》(2016)对干细胞研究使用材料知情同意、审查评估和监管方式，监管机构及其构成与监督机制，以及干细胞研究活动的审查和监管等进行了规定[10]。美国、日本、印度对干细胞研究提出了审查和监管的要求，包括胚胎干细胞研究监督委员会人员组成、审查方法与内容；建立干细胞研究-治疗国家最高委员会(NAC-SCRT)、地方委员会(IC-SCRT)和机构伦理委员会，上述各级委员会的人员构成、注册、批准、监督和政策监督职能；以及药监局的审核等[12,17]。中国颁布的干细胞研究相关法规与指南也提出了伦理审查的规定性要求[13-14,16]。

3 国内外干细胞相关伦理的实证研究

国外关于干细胞的相关伦理研究主要涉及干细胞研究的收益与风险、知情同意的不确定性、用于干细胞研究的卵子捐赠的知情同意程序、知情同意表格的内容、病患的态度，伦理问题的争论、公共政策的争议、政策和伦理方面的影响、公众舆论以及公众参与的影响等方面。干细胞研究的调查方法主要为半结构化的深入访谈、焦点组讨论、专题分析，也有通过问卷调查分析干细胞相关伦理问题。

国内关于干细胞伦理方面的理论探讨较多，但实证研究较少。实证研究仅局限于伦理认知调查，如人类胚胎干细胞研究的伦理认知，治疗性克隆和人类胚胎管理的伦理问题，干细胞研究与应用的伦理认知。鉴于我国干细胞研究领域的伦理方面实证研究不足(包括干细胞临床研究伦理的实证研究)，我国有必要加强对干细胞临床研究与应用的相关伦理实证研究，以促进我国干细胞临床研究与应用的健康发展，保障研究对象的合法权益。