腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能和妊娠结局的影响

胡虹宇，王丽萍，栗凤霞

0 引言

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中、晚期特有的并发症，患者病情逐渐加重且可反复，不明原因的全身性皮肤瘙痒、高总胆汁酸(TBA)血症及肝功能异常是主要临床表现，产后大多数症状虽可自行消失，但孕期可危害胎儿健康，引起死胎、死产、胎儿窘迫等，增加围生儿发病率与死亡率[1-2]。ICP具体发病机制尚未完全阐明，但研究显示，其疾病发生与母亲妊娠期免疫反应失衡有密切关系[3]，其中胎盘组织核转录因子κB抑制蛋白-α(IκB-α)及核转录因子κB(NF-κB)表达异常在疾病发生中起主要作用[4]。熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松等是临床常用的治疗ICP药物，对缓解患者瘙痒症状、改善肝功能有明显作用。本研究主要探讨腺苷蛋氨酸对ICP患者瘙痒症状、肝功能、胎盘组织相关因子及妊娠结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月至2017年4月我院收治的114例ICP患者，均符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》[5]中ICP相关诊断标准。纳入标准：年龄>18岁；妊娠中晚期出现明显皮肤瘙痒症状者；肝功能异常者；可以完成治疗周期者；分娩后皮肤瘙痒及肝功能均自行恢复正常者；签署知情同意书者。排除标准：其他原因导致的皮肤瘙痒者；其他因素如肝炎等导致的肝功能异常者；合并有妊娠高血压综合征及糖尿病者；胎动明显异常者；羊水明显过多或过少者；伴有其他心脑肾等严重器质性病变者；对研究药物过敏者。本研究经我院伦理委员会同意。所有患者随机分为试验组与对照组，每组57例。试验组平均年龄(30.2±3.8)岁；平均孕周(32.8±2.3)周；单胎55例，双胎2例；平均孕次(2.7±0.9)次；初产妇35例，经产妇22例。对照组平均年龄(31.1±3.2)岁；平均孕周(33.1±2.6)周；单胎56例，双胎1例；平均孕次(2.5±0.6)次；初产妇39例，经产妇18例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 方法 两组患者均给予常规治疗，包括地塞米松、多烯磷脂酰胆碱、维生素类、能量合剂等，以促进胎儿肺成熟，必要时给予吸氧治疗。对照组在常规治疗基础上增加熊去氧胆酸治疗，熊去氧胆酸软胶囊(Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.，H20130432，0.1 g)，口服，0.1 g/次，2次/d；治疗组在常规治疗基础上增加腺苷蛋氨酸治疗，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江震元制药有限公司，国药准字H20143203，0.5 g) 1.0 g溶入250 ml 5%葡萄糖注射液静滴，1次/d；两组均连续治疗20 d，治疗期间定期复查超声及胎心监护，若出现胎儿、胎盘或羊水明显异常需要终止妊娠时及时终止妊娠，记录妊娠结局。为预防产前出血，预防性使用维生素K1，肌内注射，10 mg/次，连续使用3 d。

1.3 观察指标 采用我院自制量表评估两组患者治疗前后瘙痒症状改善情况，包括皮肤瘙痒分布范围(2～4分)、严重程度(2～5分)、发作频率(2～5分)及睡眠干扰情况(2～5分)，分值越高，表明瘙痒症状越严重。采集患者空腹静脉血4～5 ml，3 000 r/min离心5 min，分离血清，采用全自动生化分析仪检测两组患者治疗前后肝功能指标水平，包括总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、TBA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及碱性磷酸酶(ALP)。治疗前取宫腔内胎盘附着部位活检，在胎盘娩出后立即采集胎盘组织，采用Western blot法检测两组患者治疗前后胎盘组织中IκB-α及NF-κB表达量；记录两组患者妊娠结局，包括死胎、死产、羊水污染、早产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息等，记录两组新生儿Apgar评分，评分越高，提示新生儿综合状态越好。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后瘙痒症状改善情况比较 治疗后，两组患者瘙痒分布范围、严重程度、发作频率及睡眠干扰情况评分均明显降低(P<0.05或P<0.01)，且试验组明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标水平比较 治疗后，两组患者血清TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、ALP水平均明显降低(P<0.01)，且试验组明显低于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后胎盘组织中IκB-α、NF-κB表达情况比较 治疗后，两组患者胎盘组织中

表1 治疗前后两组患者瘙痒症状改善情况比较(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

表2 两组患者治疗前后肝功能指标水平比较

注：与治疗前比较，**P<0.01；与对照组比较，##P<0.01

IκB-α表达水平明显升高，且试验组明显高于对照组(P<0.01)；两组胎盘组织中NF-κB表达水平明显降低，且试验组明显低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者治疗前后胎盘组织中IκB-α、NF-κB表达情况比较(pg/L)

注：与治疗前比较，**P<0.01；与对照组比较，##P<0.01

2.4 两组患者妊娠结局比较 试验组患者发生羊水污染3例，早产4例，胎儿宫内窘迫4例，新生儿窒息2例，总不良妊娠结局发生率为22.81%；对照组患者发生羊水污染8例，早产12例，胎儿宫内窘迫10例，新生儿窒息4例，总不良妊娠结局发生率为59.65%；两组均无死胎、死产病例；试验组总不良妊娠结局发生率明显低于对照组(P<0.01)。试验组新生儿平均Apgar评分(8.97±1.02)分，明显高于对照组的(7.76±1.13)分(P<0.01)。

3 讨论

ICP属于高危妊娠的一种，多表现为孕妇肝功能异常、血清TBA水平异常升高。王艳等[6]研究显示，TBA可损伤细胞膜及线粒体膜，导致生物膜通透性增加，肝酶由细胞外溢出，血清肝酶浓度增加，最终影响患者肝功能。TBA可收缩胎盘绒毛膜静脉血管，引起血管痉挛，降低胎盘血流，增加胎儿宫内窘迫、新生儿窒息发生率，甚至导致突发性死胎[7]；TBA可增加妊娠子宫催产素受体的敏感性，引发早产；此外，TBA水平异常升高可影响心肌细胞正常功能，引发孕妇或胎儿心律失常，若发生于胎儿，可增加围生期胎儿死亡率，严重威胁母婴安全[8-10]。ICP已经成为临床产科医生重点关注的热点，临床治疗的目的是缓解母体临床症状，降低血清TBA水平，尽可能地延长孕周，改善胎儿预后[11]。

熊去氧胆酸是临床治疗ICP的常用药物，其可保护胆管免受TBA细胞毒性损害，促进TBA代谢及排泄，同时可抑制TBA的吸收，进而降低血清TBA水平，起到保护肝脏细胞的作用[12-13]；此外，其可有效降低血清孕激素代谢产物水平，恢复肝胆管系统正常功能。腺苷蛋氨酸有一定的生物活性，可经生理性巯基或甲基化参与机体主要代谢，降低血清TBA水平，抑制儿茶酚雌激素活性，改善肝脏的解毒功能，对抗雌激素引起的胆汁分泌紊乱，减轻胆汁酸及代谢产物对肝脏细胞的影响，改善患者肝功能[14-17]；另一方面，通过增加细胞膜流动性，减轻肝脏内胆汁淤积，促进肝细胞再生，进而发挥治疗作用，降低血清ALT、AST等水平，改善患者肝功能及相关临床症状，降低围生儿期发病率及死亡率[18-20]。研究表明，ICP患者体内腺苷活性酶活性下降，内源性腺苷蛋氨酸合成受阻，外源性补充腺苷蛋氨酸可提高机体腺苷蛋氨酸水平，满足正常生理需要。

本研究结果显示，治疗后，两组患者瘙痒分布范围、严重程度、发作频率及睡眠干扰情况评分均明显降低，患者血清TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、ALP水平亦明显降低，且试验组均明显低于对照组；试验组总不良妊娠结局发生率明显低于对照组，出生婴儿Apgar评分明显高于对照组。提示在常规治疗基础上联合腺苷蛋氨酸，可明显缓解ICP患者瘙痒症状，改善患者肝功能，降低围生儿期疾病发生率。NF-κB及其抑制蛋白IκB-α是参与免疫应答及炎症的重要蛋白，正常情况下，二者处于动态平衡状态，在体内可结合成无活性的蛋白复合物。当机体受到病原体及其他刺激时，IκB-α可激活NF-κB，促进炎性因子释放及炎性基因表达[21]。研究证明，腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸均可调节NF-κB/IκB-α表达失衡，外源性补充腺苷蛋氨酸可有效降低NF-κB表达水平，调节NF-κB/IκB-α表达平衡[22-23]。本研究结果显示，治疗后，两组患者胎盘组织中IκB-α表达水平明显升高，且试验组明显高于对照组；两组NF-κB表达水平明显降低，且试验组明显低于对照组。结果表明，在常规治疗基础上联合腺苷蛋氨酸可明显改善ICP患者胎盘组织中NF-κB/IκB-α表达失衡现象。

综上，在常规治疗基础上联合腺苷蛋氨酸，可明显改善ICP患者胎盘组织中NF-κB/IκB-α表达失衡现象，缓解ICP患者瘙痒症状，改善患者肝功能，降低不良妊娠结局发生率，建议临床推广使用。