替格瑞洛联合冻干重组人脑利钠肽对急性ST段抬高型心肌梗死行介入治疗患者炎性因子、血小板功能及预后的影响

鲁叶弘，王雅心，付 强，王占胜

0 引言

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)为急性冠脉综合征的危重类型，是在冠状动脉损伤基础上发生的急性闭塞性血栓，具有发病突然、病死率高、预后差等特点[1]。其治疗宗旨在于尽快恢复心肌血液灌注，缩小心肌缺血范围，维护心肌功能，防治有关并发症[2]。经皮冠状动脉介入(PCI)治疗是恢复心肌灌注的最有效、最直接的手段，能够充分恢复血液灌注，降低心肌梗死猝死率，改善预后[3]。但有关研究报道，PCI再通冠脉的同时能够激活血小板，增加支架内血栓的形成，且有一定心肌无复流风险[4]。临床研究证实，STEMI患者PCI治疗期间加以抗血小板药物是优化PCI手术效果的可靠方式[5]。替格瑞洛为血小板聚集抑制剂，能够直接调控P2Y12受体，加之其为非前体药物，具有可逆、强效、快速等特点[6]。冻干重组人脑利钠肽为人工合成的内源性多肽，既往多用于心力衰竭，近年来其在多种急性冠脉综合征的效果已得到临床肯定[7]。目前国内缺乏二者联合应用的相关报道，本研究旨在分析替格瑞洛联合冻干重组人脑利钠肽对STEMI行介入治疗患者的炎性因子、血小板功能及预后的影响，为其临床治疗积累相关经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2013年12月至2017年3月收治的108例STEMI患者。入选标准：符合STEMI诊断标准[8](血清心肌受损标志物明显上升，并伴有以下任意一项：①冠脉造影提示冠状动脉内伴血栓，②有心肌活性丧失、心肌室壁运动异常等影像学依据，③心电图可见新发病理性Q波，④新发ST段左束支传导阻滞、心电图心肌缺血改变，⑤心肌缺血表现)；发病时间在12 h以内，均行急性PCI治疗；未行溶栓治疗；肝肾功能无明显异常。排除标准：伴冠状动脉重建史；非自发性心肌梗死；对造影剂及抗血小板药物过敏；自身免疫性病变；冠脉明显病变需外科搭桥；缩窄性心包炎、限制性或者肥厚性心肌病。按随机数字表法分为对照组(52例)和观察组(56例)。对照组年龄43～73岁，平均年龄(61.08±7.53)岁；男29例，女23例；发病至就诊时间为6～12 h，平均(8.71±1.42) h。观察组年龄44～72岁，平均(62.58±6.16)岁；男34例，女22例；发病至就诊时间为6～12 h，平均(8.15±1.85) h。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组手术前后予以硝酸酯类、低分子肝素、β-阻滞剂、抗凝、他汀类等基础治疗，同时嘱患者进行低盐、低脂饮食，并控制血糖、血压等。对照组予以替格瑞洛治疗，术后口服90 mg替格瑞洛(90 mg/片，批号：130819，阿斯利康制药有限公司)，持续治疗12个月。观察组在对照组基础上联合新活素治疗，术后匀速静脉注射1.5 μg/kg负荷剂量新活素(0.5 mg/支，批号：120625，成都诺迪康生物制药有限公司)，再静脉匀速泵入0.01 μg/(kg·min) 72 h。

1.3 观察指标 心肌无复流情况：于用药后2 h进行校正的心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)，帧数在2级及以下为慢血流或无复流现象。于术前及术后第7天抽取患者2 ml空腹静脉血，以血液分离机按3 000 r/min分离10 min，保存于-20 ℃低温箱中待检。以比浊法测定血小板聚集率，以KT6200型血细胞分析仪(北京宝灵曼阳光科技有限公司)测定血小板计数。酶联免疫法检测超敏-C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)及内皮细胞特异性分子 1(ESM-1)，试剂盒均来自武汉康珠生物技术有限公司。GRT-3000型心肌酶谱检测仪(中生北控生物科技股份有限公司)测定肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸酶同工酶(CK-MB)。选用BLS-810型彩色多普勒超声诊断仪(南昌高腾科技有限公司)检测左室射血分数(LVEF)。统计患者12个月内的心血管发生事件。

2 结果

2.1 两组心肌无复流情况比较 术后2 h，观察组心肌无复流率为5.36%(3/56)，低于对照组的19.23%(10/52)，差异有统计学意义(χ2= 4.90，P=0.03)。

2.2 两组治疗前后血小板功能比较 治疗前，两组血小板功能比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，两组血小板功能指标均降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3 两组治疗前后炎性因子比较 治疗前，两组炎性因子比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，两组炎性因子均降低，观察组低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4 两组治疗前后心功能比较 治疗前，两组心功能比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，两组cTnI、CK-MB均降低，观察组下降更明显，两组LVEF均上升，观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.5 两组心血管事件发生情况 随访12个月，两组均有严重心律失常、心力衰竭、顽固性心绞痛、再发心肌梗死、心源性死亡发生，观察组总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

STEMI为临床急危重症，是危及患者生命安全的主要疾病之一。PCI术能够于短时间内重建血运，减轻心肌缺血缺氧状态，缩小病灶，改善预后[9]。但PCI术中支架的植入能够引起血管内膜发生不同程度的损伤，引起斑块脱落，形成微血栓，产生二次炎症，增加心室重构、心力衰竭、再狭窄等的可能性[10-11]。同时，PCI术中微栓子能够导致微循环阻塞，引起心肌出现灌注不良或者无灌注的特殊现象，增加病死率[12]。

表1 两组治疗前后血小板功能比较

表2 两组治疗前后炎性因子比较

表3 两组治疗前后心功能比较

表4 两组心血管事件发生情况比较(例，%)

注：#Fisher确切概率法

血小板聚集是影响PCI疗效的主要诱因，早期充分抗血小板治疗能够改善STEMI患者预后。既往治疗以氯吡格雷为主，但近年来其起效慢、作用不可逆、人群变异性等局限性较突出，影响临床效果[13-14]。替格瑞洛为抗血小板的新型药物，能够快速恢复血小板功能，降低出血可能性[15]，其抗血小板活性较强，且不受到代谢酶遗传多态性的影响[16-17]。同时能够影响红细胞ENT-1对腺苷的再摄取作用，加大局部腺苷反应，增强血小板聚集及活化的抑制作用，促进心肌梗死病灶的吸收[18-23]。临床研究表明，STEMI患者在替格瑞洛基础上联合其他药物治疗能够增强临床效果，改善预后[24]。

有报道，PCI治疗能够引起STEMI患者缺血再灌注损伤，导致BNP等神经内分泌因子的合成及分泌。BNP在维持心脏代偿、促进钠离子排泄、扩张血管等方面有着重要作用，通过改变其表达能够调节心脏代偿[25]。冻干重组人脑利钠肽为其人工合成剂，能够起到与内源性BNP相似的生理功能，减轻心脏前后负荷，增加心肌输出量，改善心肌的血流状态[26-28]。同时能够抑制血管收缩及心动过速，增加心脏指数，避免平滑肌细胞的增生，抑制心肌重塑[29]。STEMI患者PCI治疗时，因机械开通梗死相关动脉时能够导致管腔内斑块破裂，诱导血小板发生黏附及聚集，导致无复流现象[30-31]。本研究发现，替格瑞洛联合冻干重组人脑利钠肽组术后2 h心肌无复流率较单用替格瑞洛组低，说明二者联合能够缓解心肌无复流，实现血液的充分灌注。

STEMI发病期间血小板聚集较为明显，从而诱导血栓形成，导致管腔阻塞，引起心肌缺血坏死改变。本研究结果显示，两组治疗后血小板功能均有改善，但替格瑞洛联合新活素组改变更明显，说明二者联合治疗抗血小板聚集效果更佳。支架置入或者球囊扩张能够引起血管内皮受损，导致交感神经兴奋，破坏血管内皮功能，引起炎症反应[32]。hs-CRP可参与机体的防御反应，又可导致炎症反应的破坏性受到限制，增加血管通透性，导致心肌细胞出现损伤。IL-6能够引起血管内皮细胞发生损伤，造成炎性细胞因子聚集，使炎症反应加剧，IL-6上升时能够刺激血栓形成，导致心室重构[33]。ESM-1多来源于内皮细胞，是内皮功能紊乱的典型标记物，其表达增加能够诱导血管平滑肌细胞增殖及迁移，参与动脉粥样硬化改变。本研究结果显示，两组治疗后hs-CRP、IL-6及ESM-1均降低，联合治疗组下降更明显，说明二者联合治疗能够明显减轻心肌炎性损伤，促进内环境稳定，延缓疾病进展。心肌细胞受到外界因素刺激时可导致多种心肌酶释放入血，促进心肌酶浓度增加，cTnI、CK-MB是心肌酶的典型标志物，其水平可反映心肌的受损程度[34]。LVEF和心肌的收缩力有紧密联系，其水平越高，输出量越多。本研究发现，联合治疗组治疗7 d后cTnI、CK-MB明显降低，LVEF升高，说明二者联合治疗能够有效减轻心肌受损程度，保护心功能。进一步分析患者心血管事件可见，联合治疗组12个月内心血管事件发生率较低，说明二者联合治疗能够在一定程度上改善预后，降低心血管不良事件的风险。但本研究存在观察指标不全面、样本量有限等不足，因此，二者对STEMI的效果仍有待大规模、多中心研究进一步证实。

综上所述，替格瑞洛联合冻干重组人脑利钠肽对STEMI行PCI治疗者的效果确切，能够减轻炎症反应，提高血小板及心脏功能，降低心脏不良事件发生率，改善预后。