早期复发性流产患者血浆维生素D水平及其与D-二聚体的相关性研究

黄仲英，杨 丽，马黔红，沈琼燕

(四川大学大学华西第二医院/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)通常指与同一个性伴侣连续发生2次或2次以上自然流产。RSA是影响育龄女性生殖健康的重要疾病，在有生育要求的女性中发病率为 1%～3%[1]。RSA病因复杂，其发病机理及治疗是生殖领域的热点和难点。近年，血栓前状态在RSA 病因中日益受到关注。研究发现，母体高凝状态与部分复发性流产的发生有关[2]。D-二聚体(D-DI)是交联纤维蛋白特异的降解产物，是评估体内高凝状态和继发纤溶亢进的一个敏感指标[3]。有研究显示，维生素D缺乏可影响 RSA患者的免疫状态[4]，但是否与RSA的血栓前状态有关，尚无研究报道。本研究探讨血浆维生素D水平与D-DI之间的关系，以期为进一步阐明RSA的病因和探索临床治疗策略提供新的方向。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取 2017 年9月—2018 年 6 月在四川大学华西二院门诊就诊、3个月内未应用维生素 D及阿司匹林类药物的179 例非孕期女性作为研究对象，年龄 25～44岁，血常规、肝肾功能、血糖、血脂、血压及心电图正常。对照组为有生育史、无自然流产史的健康女性，RSA组为有2次及以上妊娠10w以前自然流产患者。不孕组为无自然流产史的继发不孕患者。3组研究对象年龄、体重指数(BMI)均无统计学差异(P>0.05)(附表)。

附表3组患者一般资料

组别例数平均年龄(岁)BMI(kg/m2)对照组4934.01±1.8321.32±1.78RSA组6534.32±2.5720.45±1.44不孕组6532.68±3.1220.52±1.69

1.2 研究方法

按照本院检测常规，依据试剂盒说明书、仪器说明书来设置相关参数。采用化学发光法(Abbott)测定血浆总维生素D水平，参考内分泌协会临床实践指南，设定维生素D缺乏为 <10 ng/mL、维生素D不足为10～30 ng/mL、维生素D正常为30～100 ng/mL、维生素D过量为>100 ng/mL[5]。采用免疫比浊法检测血浆中D-DI含量，设定非孕期正常范围为<0.55mg/L FEU。

1.3 统计学方法

数据采用均数±标准差表示，采用SPSS 21.0软件进行统计学处理。组间比较采用t检验，相关性分析采用Spearman 相关性分析。P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 各组血浆维生素D 水平

对照组中，13 例(26.53%)为维生素D正常水平，35例(71.43%)为维生素D不足，1 例(2.04%)为维生素D缺乏。RSA组(65例)及不孕组(65例)患者中，各有64例(98.46%)为维生素D不足，1 例(1.54%)为维生素D缺乏。RSA组和不孕组患者血浆总维生素D水平分别为19.39±3.93、19.76±5.01ng/mL，低于对照组(26.94±5.84 ng/mL)，差异有统计学意义(P<0.05)；但RSA组和不孕组患者间维生素D水平无显著性差异(P>0.05)(图1)。

图1 各组血浆维生素D水平注：*与对照组比较有显著性差异

2.2 各组血浆D-二聚体水平

RSA组中，23例(35.38%)D-DI 高于正常参考值；不孕组中4例(6.15%)高于正常参考值；对照组中D-DI均在正常范围。RSA组患者血浆D-DI检测值为0.48±0.38mg/L FEU，高于对照组(0.25±0.16mg/L FEU)和不孕组(0.23±0.15mg/L FEU)，差异有统计学意义(P<0.05)。不孕组和对照组间D-DI水平无显著性差异(P>0.05)(图2)。

图2 各组血浆D-DI水平注：*与对照组比较有显著性差异

2.3 RSA患者血浆维生素D与D-DI的相关性

Spearman相关性分析显示，RSA组内，血浆维生素D与D-DI水平为负相关(ρ=-0.211)，但差异无统计学意义(P=0.092)。

3 讨论

维生素D主要参与钙磷代谢过程。近年来，越来越多证据表明，维生素D在生殖过程中发挥重要作用，维生素D缺乏或不足与妊娠并发症有关[6]。维生素D也是一重要的免疫调节因子，能够通过细胞信号传导通路参与机体免疫调节[7]。徐士儒等[9]报道，维生素D可能对 RSA 患者外周血 NK细胞毒性起着重要的调节作用。流行病学调查发现，维生素D缺乏是在世界范围内普遍存在的现象[9]，妊娠期女性中也常见维生素 D缺乏[10]。本研究发现，179例育龄女性中，仅15例维生素D达正常标准；RSA患者中维生素D不足的比例较高，与既往报道一致[4，10]。RSA病因复杂，部分RSA的发生与母体高凝状态有关[11]。生理状态下，机体的血管功能、血液细胞成分，以及血液循环中的凝血因子、抗凝因子和纤溶系统等处于动态平衡，维持正常的血液流动。正常妊娠期为生理性高凝状态，但当高凝状态达到一定限度时，即倾向于血栓形成，与不良妊娠结局有关[12]。血栓前状态(血栓形成倾向)即为病理性高凝状态，具有引发血栓形成的多种血液学改变。血栓前状态导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成、胎盘微循环发生障碍，影响母体与胎儿之间的物质交换，与RSA、胎儿生长受限、妊娠期胆汁淤积症、子痫前期等产科并发症的发病有关[13-15]。D-DI生成或增高反映了凝血和纤溶系统的激活，是评估体内高凝状态和继发纤溶亢进的一个敏感指标[3，16]。本研究发现，RSA组患者D-DI水平显著高于对照组和不孕组。D-DI含量显著增加，说明患者存在血栓前状态的风险增加。推测早期RSA患者由于多次流产造成体内凝血与纤溶系统的失衡、纤溶系统受损、血管内微血栓形成，导致多种纤溶因子激活，引起D-DI水平升高。本研究对RSA组患者的维生素D和D-DI水平进行相关性分析显示二者存在弱的负相关，但差异无统计学意义，可能与样本例数偏小有关。RSA患者维生素D不足的比例较高，这些患者外周血 D-DI水平高于对照组。结果提示，维生素D不足的 RSA 患者有 D-DI增高的倾向。维生素D不足或缺乏，有可能通过增加RSA患者血栓前状态的风险，参与RSA的发生，其机制尚待进一步研究探讨。在临床工作中，需关注育龄女性的维生素D不足问题，对于RSA和不孕患者，建议进行维生素D的常规检测，以期及早发现和纠正维生素D不足及缺乏，进一步改善妊娠结局。◇