关于药物临床试验儿童受试者知情同意问题的思考与建议*

赵琼姝，梁 頔，赵 博，刘锦钰，袁 静，郑 博，李志刚，邰 隽

(国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院科研处，北京 100045，zhaoqiongshu@163.com)

儿童作为特殊的群体，其生理机能与成年人存在较大差异，不同发育阶段的儿童对药物的敏感性、代谢能力也各不同，针对儿童的特殊情况科学、合理用药是维护其生命健康的重要保障。为此，开展儿童药物临床试验，研制儿童的专用药物剂型与药品规格尤为重要。我国相继出台了《关于保障儿童用药的若干意见》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》《药物临床试验质量管理规范》《儿科人群药物临床试验技术指导原则》等多项政策法规以推进儿童专用药物的研发，并完善儿童药物临床试验的规范性。

在儿童药物临床试验中，受试儿童通常也是患者，为了保护其人身安全及合法权益，在参与试验之前必须进行严格的知情同意。《赫尔辛基宣言》(2013)第25条指出[1]：当无法定资格的受试者(如未成年儿童)，实际上能作出参加研究的决定时，研究者除得到法定授权代表人的同意，还必须征得本人的同意。国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)出台的《药物临床试验质量管理规范》(2003)第十五条第三项中也明确指出[2]：儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能作出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。可见，知情同意是国内外在儿童药物临床试验中均需遵循的重要医学伦理原则。由于儿童的自主能力有限，知情同意多以针对儿童父母/法定监护人为主，同时结合儿童实际年龄和理解能力进行。我国在这方面起步晚，虽然有相应的规范，但是在实践中还存在诸多问题，本文主要结合我国普遍存在的儿童药物临床试验问题探讨优化完善儿童药物临床试验中知情同意相关策略，为保护好儿童的人身权益提出相应的对策与建议。

1 我国儿童药物临床试验知情同意存在的问题

目前，我国儿童药物临床试验中的知情同意存在许多问题，主要集中在主体维护、知情同意内容及形式方面[3-6]：①忽视受试儿童的主体性：如只对儿童父母/法定监护人知情同意，忽略对受试儿童的知情同意；②知情同意书设计不完整：未针对儿童设计符合其理解能力的知情同意内容，如未针对儿童设计富有图画、色彩的知情同意内容；③知情同意信息告知不全面：如对试验中的风险避重就轻，未说明其他有效的治疗方案等，未说明选择该年龄段儿童参加药物临床试验的理由，未列举说明试验中的“免费项目”以及对试验中的备选治疗方案的风险与受益说明不够充分等；④知情同意过程形式化：如存在受试患儿父母/法定监护人在未充分了解试验内容、未仔细阅读知情同意书的情况下签署知情同意书，研究者把告知当作例行公事，知情同意书及告知用语过于专业化等；⑤知情同意记录不规范：部分知情同意书上的签署时间未精确至分钟，无法判断签署时间与试验开始时间的前后关系。这些问题反映了儿童在药物临床试验中未受到应有的重视，一旦出现问题其生命安全和个人权益难以得到有效的保障。此外也会降低人们对儿童药物临床试验的信任度和参与度，不利于儿童药物研究的开展。

2 儿童药物临床试验中知情同意相关问题的探讨与建议

本文从我国儿童药物临床试验知情同意存在的问题出发，结合儿童专科医院实践经验，针对试验中儿童的主体性、知情同意过程的完整性和规范性、知情同意信息的全面性以及知情同意书的书写记录规范性作出相应的探讨，为进一步优化儿童临床试验前的知情同意提出建议。

2.1 知情同意中儿童的主体性

在儿童药物临床试验中，受试儿童既是试验干预的承受者，亦是试验的中心和主体。虽然儿童的心智尚未健全，人格处于发展的阶段，因理解能力有限而不能做到自主同意，但是儿童有自己的意识，能够依据自己的意志和兴趣指导自身行为，表达自身的需求并对外界的刺激作出相应的反应，因此具有一定的主观能动性。对此我们应予以充分的尊重，尊重意味着承认受试儿童的主体性，在试验中尊重儿童的人格并关注其身心体验。因此，当儿童具备一定的理解、同意能力时，仅对其父母告知是不合适且不合理的，应适当对儿童受试者本人进行告知并征得其同意。

尽管父母作为养育、陪伴儿童成长的法定监护人，通常被认为是最了解儿童需求，最能维护儿童人身权益的人，但是父母作为成年人，对试验中风险与收益的权衡是多角度、多层次的，有时反而会忽略儿童的需求和反应。在英国，Helen M Sammons等[7]在研究报告中指出，父母愿意让儿童参与试验的主要原因依次是：未来可以使其他儿童受益(31%)、为科学做贡献(27%)以及对自己的孩子有益(18%)。在荷兰，Margriet van Stuijvenberg[8]等发现，父母愿意让孩子参加试验的主要原因也同样集中在对临床科学的贡献(51%)和有益于自己的孩子(32%)。在我国，张清华等[9]发现，父母/法定监护人让儿童参与试验的主要动机为：①对新治疗方式的疗效有期望较高(68.7%)；②可以从试验中获得经济受益，药物费用(58.0%)和检查费用(55.7%)的减免；③可以帮助其他患者在今后获得更好的治疗(47.7%)；④希望获得医务人员更密切的关注(46.3%)；⑤为医学事业做贡献(41.7%)。可见，父母/法定监护人的考虑是综合的，其中站在儿童受试者本身角度考虑的因素往往不足，难以代表或反映儿童真实的意愿，尚不能完全体现知情同意中儿童的主体性。

相较而言，儿童的思维简单直观，他们虽然有恢复健康的意愿，但是对于试验中需要进行多次给药、抽血、穿刺等诊治措施并不完全了解，而试验前的不知情与试验中的不适、痛苦体验很可能会对受试儿童身心带来难以承受的伤害[10]。对此，成年人通常感知不足，而儿童又迫于父母、医务人员的无形压力被动接受[11-12]。为了保护儿童的身心健康，实现儿童的最佳利益，应将儿童作为药物临床试验主体，关注其对每一项试验干预措施的反应，在时间、场所、形式、人员上做出相应的调整。在对受试儿童的观察评估过程中，应注意创造一个令受试儿童感到舒适、安全的环境氛围，在沟通中注意语气和蔼，用词便于儿童理解，引导其表达自身感受和内心想法，避免让儿童感到来自成人或环境的压力，必要时研究人员可不穿白大衣，着便服以减小对儿童造成的恐惧心理。应对儿童消极的反应如哭喊、吵闹、躲避等行为予以重视[3]，应适时地与受试儿童进行交流，根据儿童对试验中医疗干预的反应及时进行适宜的调整。

不过，尽管儿童是儿童药物临床试验的主体，但在实践中并非所有的试验都需要儿童本人的同意。一是对于一些前期试验中证实有效的非治疗性临床试验，在患有试验药物适用的疾病或状况的患儿中进行，除此之外无其他替代疗法时，在试验方案和有关文件中说明并事先取得伦理委员会的同意后，父母或其他监护人可代理行使知情同意[13]；二是作出同意的儿童在身份和能力上可能并不吻合，理论上儿童在达到一定年龄后可以自主选择是否参与研究,但这个年龄界限,在不同国家/地区的法律定义尚不统一。而且,即使儿童到了法定认可的自主同意年龄后,他们也有可能没有能力作出知情同意。在这之前,父母或监护人可以替他们作出决定[14]；三是在时间紧迫、情况危急时刻，家长没有时间去思考临床试验的细节，研究者在给予易于阅读且含有核心信息的知情同意告知，是否参加临床试验只需获得儿童监护人的同意[15]。毕竟儿童的判断能力不足，在上述情形中需要其父母或监护人、医学伦理委员会等多方合作，共同实现对儿童生命健康的维护与促进。

2.2 知情同意过程的完整性和规范性

在一项药物临床试验中，患儿的安全和临床试验的伦理主要通过三个方面来保障：一是知情同意过程，二是科学审查，三是提前结束临床试验。

首先，知情同意是一个过程而非节点，开始于和一个可能的受试对象的初次接触，并继续贯穿于整个研究过程，这主要体现在研究者与患儿及其家属的信息交流应贯穿于临床试验存续期间[16]。在儿童决定参加一项临床试验前，研究者有义务向受试对象告知信息，回答他们提出的问题，保证其对每项程序的细节过程的充分理解，这些细节包括试验目的、潜在风险和受益以及参加临床试验和随时退出试验的权利；在受试者作出决定前，必须给予每个人足够的时间作出决定，包括同家属商量的时间，并在这个过程中表现出对受试者的尊重和对自主权的尊重；在临床试验过程中，即使已经获得了患儿及家属的知情同意，研究者依然有义务对研究所发现的新信息进行及时准确的告知；即使是临床试验已经结束，也应该在病例中详细记录知情同意的全过程并告知受试者。

其次，知情同意过程应尽量保证其规范性。机构资质和人员资质首先应该被认证，要保证在具备承担药物临床试验的医疗机构进行临床试验的知情同意过程，同时进行知情同意的研究者要有相应资格并且得到研究PI的授权方可开展[17]。此外，在知情同意的过程中，要始终把受试者理解作为工作的重点，选择在安静、独立的环境中进行，充分解释知情同意信息内容，以免受到外界医疗环境的压力和干扰，并在整个研究过程将知情同意详细记录在病历或研究日志中。

2.3 知情同意信息的全面性

影响父母是否决定儿童参与试验的因素有很多，如父母的医学素养及对试验的认知程度、病情的复杂性和有无替代疗法、医务人员的告知态度以及知情同意告知的信息内容等。其中，知情同意中的信息告知情况，如儿童的直接受益，试验风险、经济补偿、试验周期长短、试验随访频率、有无替代疗法以及试验中新出现的情况等，均与受试儿童父母对试验中的风险和效益评估密切相关，知情同意信息的充分与完整密切关系到受试儿童及其家长或监护人的抉择，甚至会对父母是否决定参与试验产生决定性的影响[9,18-21]。因此，保证知情同意信息的全面性是引导患儿父母或监护人客观、公正地看待药物临床试验，理性抉择参与试验的重要前提。

首先，知情同意信息在内容方面应保证全面性与客观性。医务人员告知的信息不充分很可能导致受试儿童父母对试验项目缺乏全面、客观的评价，尤其是对减免相关医疗、检查费用以及对试验受益和风险的含糊描述，对受试儿童父母具有较强的诱导性和误导性，容易导致两种极端的不良后果[9,22-23]：一是他们本身就对治疗有强烈的需求，同时多受制于家庭经济因素等，会出现为了眼前利益，如为了免费治疗、检查等参加试验，甚至误把试验当作某种成熟的治疗方式；二是他们对试验中的治疗措施有过多的顾虑，出于对受试儿童的保护而拒绝参与试验，错失最佳治疗时机等。 Buscariollo D L等研究发现[24]，对于经济困难无力支付高额治疗费的家庭而言，经济因素是其考虑参加试验的重要因素。同样的，Rothmier J D等也发现[18]，约2/3的父母表示试验予以他们的照顾和回报影响到他们是否让自己的孩子参与试验。由此可见，当试验的研究者着重向受试儿童的家长或监护人描绘治疗愿景以及参加试验所能获得的诱人经济补偿时，在此情景下的知情同意可能并非自主自愿，而是因为信息不对称所导致的受救治压力和经济诱导的影响，进行的不自主、非自愿的同意。此外，由于父母/监护人治病心切、医学知识有限，很可能对试验中的治疗措施有过高的期望，加之受经济因素的影响，他们对儿童能否从中受益以及受益的多少难以作出理性、科学的判断。对此，为了维护好受试儿童的利益，研究者在提供信息时应避免对经济补偿、医疗检查费减免方面的夸大描述，解释清楚研究设计中的随机对照、安慰剂、实验性疗法等内容，避免因父母对试验存在误解而作出不合理的选择。

其次，知情同意信息在时间覆盖维度上应保证全面性与时效性。知情同意并非只是在试验之前进行过一次就可以，知情同意的信息应随试验的进行而及时的更新与补充，在试验的重要环节、重要阶段或转折点再次进行知情同意。一是，试验是一个发展变化的动态过程，会有不可预见的新情况、新信息随时出现，对此，应及时告知儿童受试者及其父母/法定监护人可能影响儿童受试者继续参加试验意愿的研究新信息、新进展。《药物临床试验管理规范》中也明确指出[2]：“在临床试验过程中，研究者获得可能影响受试者继续参加试验的新信息时，应以知情同意书等书面形式及时告知受试者或其法定代理人。所有需告知受试者的相关新信息，经伦理委员会批准后，受试者应再次签署知情同意书。”二是，儿童也是处在一个成长发育的阶段，其个人的智力以及对试验不同阶段的理解能力和承受能力也在动态变化之中。对此，应动态评估那些参与周期较长试验的儿童受试者的“同意”能力，根据儿童发育及智力程度在允许的范围内征询儿童受试者本人的意愿[3]。将知情同意贯穿于整个试验环节，在干预施加之前提供与理解能力相匹配的信息并征得同意。

2.4 知情同意书的书写记录规范性

知情权与同意权是受试者的基本权利，知情同意书作为其最直观的书面表达形式用于充分保障受试者的基本权利和人身安全，自1964年在《赫尔辛基宣言》中提出以来，已经过多次的修订完善。但是，知情同意书作为医生履行告知义务、患者进行同意授权的书面记录，在实际执行中却存在签字不规范、签字日期缺失、书写有涂改等情况[25]。上述情况的发生很大程度上与相关工作人员对知情同意书的重视程度不足以及对相关规范执行力度不够有关。这种现象在一定程度上弱化了知情同意书对受试者权益保障的效力，强化了研究者在面临纠纷时的可操作性，不利于受试者维权。

目前在医疗纠纷中由于举证责任的倒置，医院通常会把知情同意书作为其免责的重要证据，认定患者签署知情同意书表示其接受医疗干预中可能出现的各种风险，并自愿承担这些风险，相应的医疗干预行为也都有了法律的保护。然而，这样的认识其实存在误区，知情同意书虽然是医方依法履行告知义务的证据，但并不等同于免责声明，医疗纠纷的责任鉴定也不能仅根据是否签署知情同意书一锤定音[26]。对于患者而言，知情同意书是其行使自身知情权和同意权的重要保障，也是在发生纠纷后的维权过程中比较容易获取的证据之一。

知情同意书对受试儿童的重要性是不言而喻的。儿童是知情同意的直接利益相关者，尽管儿童是知情同意的主体，但是儿童对知情同意的参与非常有限，知情同意在执行过程中，更多的是研究人员与受试儿童父母/监护人的沟通交流，知情同意书的签订也多限制在成人之间，鲜有儿童参与。不规范书写或记录对于儿童而言存在着巨大安全隐患，它可能非但起不到保护儿童权益的作用，反而被简化为成人之间的一张合同或契约，受试儿童被工具化，既是达到研究目的的工具，也是部分父母/监护人获取利益的工具，受试儿童个人权益得不到保护。这种不规范的知情同意书的存在反映了知情同意无论是在程序上还是实质上都已偏离了其内涵，也表明了相关审查机制的缺失。对此，应建立严格的监管和审查机制，规范知情同意书的书写与记录。在知情同意的书写与记录中需要重点关注以下四个方面：①保证用词造句准确，避免出现歧义的词句，以保证信息传达的准确；②避免在知情同意书的书写与记录中出现涂抹、更改的痕迹，以保证知情同意书的可信度；③在签字方面，字迹应清晰可认，避免潦草模糊，应由研究参与者、研究受试者或监护人亲自签字，避免代签现象，若代签应出具带有委托人签字的授权书，以保证同意获得的严谨性；④应明确签署时间，保证试验完全是在知情同意之后进行。以此实现知情同意保护受试者权益的价值内涵。

3 总结

目前，儿童药物短缺与超说明书用药的状况已经越来越受到人们的重视，儿童新药研发与儿童药物临床试验的开展也势在必行。但我国儿童药物临床试验现存的知情同意忽视儿童主体性、信息内容不全、执行不到位等问题给受试儿童的安全与权益保护带来的巨大隐患依然不容小视。对此，有必要从以下几点进行改进与完善：①加强研究人员、医务人员以及其他相关人员的相关培训教育，促使他们学习与儿童药物临床试验、受试者权益以及知情同意有关的法律、伦理规范，使其能够自觉尊重儿童的主体性，设计与儿童相适宜的知情同意书，并为儿童及监护人理解药物临床试验相关信息提供帮助，同时注重知情同意信息告知的完整性，确保儿童及监护人充分知情；②规范知情同意书的内容与知情同意的执行标准，并建立完善的药物临床试验监管机制，联合医院伦理委员会，政府药品监管部门以及社会监管机构三方，对儿童药物临床试验的立项、开展、结题进行全程的监管；③对广大人群进行相关的科普教育，促进大家对儿童药物临床试验的了解以及对知情同意的认识，提高民众的权益维护意识与能力。相信以上举措可在一定程度上完善儿童药物临床试验的规范性，推进我国儿童药物临床试验的开展以及儿童新药研发工程。