儿童临床试验中受试者保护的伦理审查*

袁 静，赵琼姝，刘锦钰，郭春彦，赵 博，梁 頔，聂 菁，郑 博，李志刚，邰 隽

( 国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院科研处，北京 100045, yuanjing_19860922@163.com)

儿童临床试验是指任何以儿童为受试者对象进行的生物医药产品临床试验研究，以证实或揭示试验产品的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，主要目的是检测试验药械产品的疗效与安全性。儿童作为弱势群体参与临床试验是社会颇具争议的话题，儿童尚无足够的智力、能力等来应对研究中可能发生的不利事件和保护自身利益[1]。另外，儿童的体重与体表面积、解剖生理、功能代谢、肝肾清除率等方面都有别于成年人，其药效学与药代动力学伴随年龄变化、身体发育而发生改变， 随之影响药效和药物在体内分布[2]。因此，儿童作为临床试验受试者更敏感、更易受伤害。这使得儿童临床试验相对于成年人有其独特性，从而应格外注重涉及儿童临床试验的伦理审查。另外，由于我国临床试验的数据严重不足，导致临床儿童用药大量缺乏，用药现状堪忧，大部分儿童药说明书都是在成人的用量上建议儿童酌减或是遵医嘱，儿童超说明书用药发生率较高[3]。这也给伦理委员会在审查儿童项目时带来了极大的挑战。

本文依据国际医学科学组织委员会(CIOMS)2016版《人体健康相关研究国际伦理指南》(International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Human)《药物临床试验质量管理规范》以及美国食品药品监督管理局(FDA)的相关指南，重点从受试者知情权利、伤害和赔偿、个人隐私的保密、受试者招募广告等方面分析儿童临床试验中受试者保护的伦理审查要点，以期为伦理委员会在审查涉及儿童临床试验研究的项目时提供一定参考。

1 临床试验项目的合法性问题

临床试验项目是否合法：临床试验项目有否经过药监部门批准或申请程序？申请或批准的范围？有否超说明书范围？临床试验合同的签订主体是否符合法律规定？有否超过法律审批的经营范围？例如：某外国商业公司在中国境内发起的某类疾病基因检测，未经我国药监部门审批；某基金会发起的治疗心血管病的新药临床试验；国外某药品以各种基金会名义在中国开展的临床试验，如糖尿病、癌症类新药。

2 受试者知情权是否完全得到保障

受试者是否完全知情？试验目的、背景、不良反应、合并用药、试验过程、可能的受益和不适、受试者的相关权益等是否在知情同意书中完全告知，研究者是否充分告知受试者。一般来说，儿童参加临床试验时是无法独立作出同意决定的，此时需要儿童的法定代理人，一般是父母代替儿童作出同意决定。美国对于儿童临床试验的规定中，有一个很重要的衡量标准叫最低风险，不大于最低风险的试验行为有少量采血、尿检分析等；大于最低风险的试验行为有器官活检、风险不明确的用药等，最低风险的范围还要依据儿童是否是患者受试者以及患病种类和程度上下浮动。对于父母给予同意的要求要依是否大于最低风险以及试验是否可能给儿童带来诊疗受益来决定，若试验风险不大于最低风险，或者虽然大于最低风险但是对儿童受试者可能产生诊疗受益，此时只需要获得父母一方的同意。如果试验的风险大于最低风险，并且儿童受试者不能从中获得直接的诊疗受益，此时需要父母双方的共同同意。

儿童参加临床试验，只要存在可能，都应当征得儿童本人的同意，多大的儿童其本人的同意会被充分尊重，依法律规定、儿童心智发育程度以及试验的特点而定。在我国，这一点参考的是《民法总则》里的规定。而即8周岁以上的儿童是限制民事行为能力人，可以从事与其年龄、智力相关的活动，因此，对于8岁以上的儿童，在参与试验时，研究人员应当征求其本人的同意，用儿童能够理解的语言和方式告知，使其充分理解试验信息，并需要在知情同意书上签字。对于8岁以下的儿童，虽然不需要征得他们的书面同意，但是研究人员仍然需要以他们能理解的方式，例如图画或视频，帮助他们最大限度地理解试验信息，同时也需要征得他们的口头同意。

如果儿童在试验中表示坚决反对，即使有父母的同意，也不应当让儿童继续参与试验，但是有一点例外，即儿童受试者可能在试验中获得诊疗受益，并且儿童受试者所患疾病在当时的医疗水平中并没有其他的替代疗法。

3 伤害和赔偿

药物临床试验因研究药物的未知性，即使试验前制定了完善周密的方案和应急措施也不能完全避免严重不良事件(SAE)的发生，因此在发生SAE后的应对措施至关重要。申办方在知情同意书中应以明确的条文写出受试者发生试验用药相关的严重不良事件或受试者参与研究受到伤害甚至死亡等情况时申办方应具体承担的责任及经济补偿措施。

我国《医疗器械临床试验质量管理规范》第48条规定：申办者应当为发生与临床试验相关的伤害或者死亡的受试者承担治疗的费用以及相应的经济补偿……《药物临床试验质量管理规范》第43条规定：申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿……2013版《赫尔辛基宣言》第15条规定：因参加研究而受伤害的受试者必须保证获得适当的补偿和治疗。根据上述三个有关临床试验的法规和伦理规定，药物或器械临床试验采取无过错的补偿原则。申办者应当为发生与临床试验相关的伤害或者死亡的受试者承担治疗的费用以及相应的经济补偿。但受试者因参加临床试验受到伤害后能否及时得到治疗和赔偿？赔偿主体和赔偿能力？国际多中心研究，申办方主体如何认定？保险合同签订的主体和本项目的资助方是不同主体，受试者不是保险合同的签订主体，能否要求项目资助方赔偿？被保险人是申办方还是受试者？自然就成为伦理委员会审查的要点。2008年5月SFDA收到国家某药物临床机构关于“仙牛健骨颗粒”严重不良反应报告，该试验出现1例死亡，20多例严重肝损伤。各医院伦理委员会对该事件结论均为与试验药物相关。因申办方无力承担巨额赔偿，宣告破产，受试者家属将矛头指向研究者，发生了冲击医院等行为，后经政府有关部门介入，由医院对患者进行赔偿，事件才得以平息。因此，为了更好地保障受试者权益，申报方应对所有入组临床试验的受试者购买商业保险，对于与试验相关的安全损害或死亡的受试者进行一定的经济补偿。而目前我国多数临床试验因申办方出于经济成本考虑未对受试者提供保险，对此，相关药政管理部门应作出具体规定，更好保护受试者权益[4]。

4 个人隐私的保密

2017年8月31日 FDA发布了《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》[5]，随后我国SFDA也在2017年10月8日颁布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新》[6]，这些文件的出台进一步为医学研究的开展提供了政策支持。美国FDA[7]认为随着医学研究的不断扩展，多来源的数据使用对于医学伦理提出了新的挑战，其中一个重要的问题便是隐私保护。国际医学科学组织委员会(CIOMS)2016版《人体健康相关研究国际伦理指南》[8]新增的第11条(GUIDELINE11: COLLECTION, STORAGE AND USE OF BIOLOGICAL MATERIALS AND RELATED DATA )对生物样本及其数据在采集、存储和使用过程中的伦理规范提出了建议，尤其对隐私方面给予了特别关注。

生物样本信息库是医学研究的重要资源，隐私保密问题贯穿于生物信息库建设、管理、运行和使用的全过程。生物样本信息的泄露可能会对受试者造成伤害、羞辱或苦恼。管理机构有责任采取相关措施维护受试者信息的保密性，如采用匿名或编码形式标记生物样本信息材料；只为研究者提供匿名或编码的材料，限制第三方的接触权限；生物样本信息材料的身份鉴定代码应妥善保管；在知情告知过程中，管理机构有责任告知潜在受试者隐私保护的具体措施、限度以及隐私泄露的潜在不良后果。应意识到，随着数据融合技术的提高，完全匿名化变得越来越困难，而从留存材料中移除个人信息也就越来越重要。当研究方案要求在实验记录中保存生物样本信息材料的个人标识时，研究者应向伦理委员会解释该操作的必要性以及将采取的相应保密措施。尤其是涉及基因检测时，一定要注意个人隐私的保护，每个人的基因信息数据都有强大的特殊性、家族性等，因此要按照保密准则开展基因检测工作，有效的防范被检测者在入学、就业、婚姻以及参加保险等方面受到不公平对待，也能够及时避免在基因检测过程中发生社会伦理问题，有利于基因检测的有序开展。同时伦理委员会要注意审查检测方的背景：公司背景、是否有外资股东、资质有否通过第三方认证、血清制品送到国内还是国外、对检测的基因数据采取的系列具体保密措施等。

5 受试者招募广告

由于我国临床研究相关法规发展的相对滞后性，对于受试者招募广告的约束力尚处于真空地带，对比全球药品监管部门的翘楚美国FDA，我们或可从其专门针对患者招募制定的指南[9]，来对整个环境做一定的良性诱导。 指南中FDA依据[21CFR56.107(a)和56.111]法规明确伦理审查委员会的权限和职责，然后强调审查研究者计划采用的招募方法和招募素材是伦理审查委员会的职责所在。明确了伦理评审委员会需要确保招募广告不能包含以下要素：①采用非适当的胁迫的措辞；②强调或者暗示超过临床方案和知情同意书界定的肯定疗效或者其他获益；③不能直接或者间接宣称正在进行试验中的药物、生物制品或器械是安全或有效的，或者宣称正在试验的物品已知的效果等同或者优于其他药物，因为类似表述误导受试者同时违反了研究药物和研究器械的推广法规[21CFR312 7(a)] [21 CFR 812.7(d)]。这点强调正在研究中的药物的安全性和疗效是尚需通过研究验证的，不能本末倒置，而且美国对未上市药物、器械的宣传有严格的管控；④任何针对试验药物、生物制剂或器械研究的招募广告不能在没有解释所测试物品是正在进行研究中而使用“新治疗”“新药物治疗”或者“新药”等措辞，因为“接受新的治疗”会误导受试者相信他们将接受一种新的而且被证实更好的产品。上面提及的措辞是国内很多I-III期临床研究招募广告中容易出现的；⑤广告中不能承诺提供“免费医学治疗”，如果想跟受试者说明参加研究不需要支付费用，广告中可以声明受试者的费用会被申办方支付，但不应该通过加大、加粗字体强调所被支付的金额,这主要为了避免诱惑性倾向。总体而言，FDA相信任何受试者招募广告仅限于给预期参加的受试者提供判定自己是否符合入组要求和获益情况的信息。如果合适，临床试验招募广告建议涵括以下几方面内容：①临床研究者或者研究机构的名字和地址;②研究的疾病和/或研究目的;③扼要总结入组和排除标准;④简洁说明参与可能的获益(例如无需支付的健康检查等等);⑤受试者需要花费的时间;⑥获取进一步信息的联系人和联系方式。

6 结语

伦理委员会的责任是审查临床研究的科学性和伦理性，以保证受试者的尊严和权益不受侵犯。作为儿童医院，开展涉及儿童的伦理审查是必不可少的，随着我国临床研究水平的提高和参与国际研究项目的增多，涉及儿童人体研究的活动中会遇到越来越多的伦理问题和争议，伦理审查委员会在确保临床研究质量、保护受试者权益、推动医学研究发展中的作用日益凸显。我们应借鉴、吸收伦理审查工作相关经验，熟知并遵守国家各项相关的法律规范，切实保障受试者的合法权益和临床科学研究的科学性、可靠性。