儿童药物临床试验不良事件的伦理审查*

郭春彦，赵琼姝，刘锦钰，袁 静，李志刚，王晓玲**，邰 隽**

(1 国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心，北京 100045 bch_ec@163.com；2 国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院科研处，北京 100045)

药物临床试验的目的是确定试验药物的有效性和安全性。而药物临床试验中出现的不良事件(Adverse Event, AE)则可能会给受试者造成较大的威胁与侵害，尤其是首次在儿童身上进行的试验。基于儿童受试者的特点，同一诊疗方式用于不同年龄段儿童时，其疼痛和不适感以及不良反应发生的概率都会有所不同，因此儿童参与药物临床试验的风险远高于成年人。为了充分保障儿童受试者的权利，伦理委员会应对不良事件进行及时和实质性地审查，而如何审查临床试验过程中发生的不良事件，一直是伦理委员会的一个难点。本文针对某院药物临床试验出现的不良事件进行分析，并参考国内外相关文献，探讨审查要素，从而保证儿童受试者得到较全面的安全保障。

1 AE的相关定义及分类

AE是指患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗存在因果关系[1]。即不良事件不一定与试验药物有关，因此其与药物不良反应在概念上是有区别的。不良事件可以是原有症状、体征、实验室异常的加重，也可以是新诊断的疾病、新的实验室异常值等。按AE发生的严重程度，可分为严重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)、重要不良事件(Significant Adverse Event)和非预期不良事件(Unexpected Adverse Event)，临床试验过程中发生的不良事件仅有一小部分为非预期不良事件。SAE是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等严重不良事件[2]。重要不良事件是指除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施(如停药、调整用药剂量和对症治疗)的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常的不良事件。例如患儿参加某药物临床试验后出现呕吐，则属于AE，若需要停止或减量使用试验药物，并进行对症治疗，则属于重要不良事件；若症状加重，需要住院治疗，则属于SAE，若判断为SAE则需立即上报伦理委员会以及相关部门审查。

非预期不良事件是指所发生的AE，在之前所有同类药物的临床试验中均未报道过。尤其是“可疑的、非预期的严重不良反应(Suspected Unexpected Serious Adverse Research, SUSAR)”以及反复在不同受试者身上出现相同的非预期不良事件，伦理委员会均应特别关注，并要求研究者和申办者收集整理相关信息，并对试验药物再次进行安全性分析。

2 案例分析

2.1 不需要报告伦理委员会审查的案例

案例1：一名患儿参加某生长激素治疗矮小症的多中心、随机、阶段性治疗对照研究，入组后发生空腹血糖升高。研究方案、研究者手册以及知情同意书中均显示该试验药物可能会使极少数患儿偶尔出现一过性高血糖。研究者判断患儿空腹血糖升高与使用试验药物可能有关，属于“预期的不良事件”，可继续研究，并按医嘱定期复查。因此该案例不需单独上报伦理委员会审查，只需在年度进展报告的AE附表中列出即可。

2.2 需要报告伦理委员会审查的案例

案例2：一名患儿参加治疗血友病的临床试验中，需在家中自行给药，但因当天家中仅有患儿爷爷奶奶看护，在未充分了解如何使用试验药物的情况下，自行为患儿注射了超过规定剂量2倍的试验药物。研究者在最近一次的访视中发现此问题，并对患儿进行了检查和一定时期的观察，没有发现该患儿再次出现任何的不良反应，该案例应属于“非预期不良事件”，研究者应以方案违背上报伦理委员会审查。

案例3：在一项治疗复发型多发性硬化症的随机、双盲、安慰剂、后续为开放标签扩展研究的临床试验中，患儿入组3个月后出现多发性硬化复发并住院治疗，研究者在患儿入院当天向伦理委员会上报SAE，经伦理委员会审查，判断该SAE的发生与试验药物有关，属于预期的SAE，要求患儿停止现阶段双盲、安慰剂研究，并按照研究方案直接进入开放标签扩展研究。

2.3 其他情况

案例4：在一项鉴别结核菌和辅助诊断结核病的临床研究中，研究者上交本年度进展报告时，伦理委员会审查发现该研究本中心入组30例患儿，出现AE共计67例次，虽然研究者判断与试验药物有关的AE仅为3例次，但研究整体出现的AE例次较多，且有9例次AE结局未知，因此要求该项目汇总和分类AE情况，并在下一次伦理会上进行审查。

3 儿童药物临床试验不良事件的伦理审查要素

3.1 关注“儿童特殊性”

儿童处在生长发育的阶段，与成年人的代谢不同，相比成年人，儿童参加药物临床试验将承受更大的风险，尤其低龄儿童心理认知和发育水平较低，对其的治疗措施和试验程序执行均需依靠研究者或监护人。上述案例2，属于“非预期不良事件”，是由于其监护人的疏忽或是认知有限，使患儿暴露于风险中。另外，儿童参加临床试验的依从性也是导致出现AE的一大原因，例如某些针剂试验，由于儿童的抵触情绪未连续用药或是上课无法用药而出现疾病复发。还有如血友病患儿因体育课磕碰造成出血等情况，若试验过程中出现此类AE，伦理委员会应建议申办者或研究者制定对监护人或患儿的关于该临床试验的指导手册、要告知患儿坚持用药以及用药期间的注意事项。某些药物临床试验需要患儿或其监护人自行在家用药，并填写用药日记卡，但由于低龄患儿的认知水平有限以及无法正确表达出现的症状或不适，往往造成日记卡中AE内容填写不完整或是漏写。因此伦理委员会应在初始审查项目时关注“儿童特殊性”：① 若是涉及需要低龄儿童配合填写日记卡的项目，应要求研究者或申办者设计出适宜低龄儿童理解的填写方式，例如以笑脸哭脸判断疼痛程度，并培训监护人如何观察和记录患儿服用试验药物后的情况。② 由于儿童仍处在生长发育阶段，机体代谢在不同年龄儿童中具有多态性，因此严重AE可能造成儿童组织器官损害或是生长发育迟滞等问题，若试验药物出现了影响患儿生长发育的情况，伦理委员会则应要求立即终止该临床试验，并要求研究者和申办者密切关注患儿AE的进展。

3.2 关注AE的收集、记录及描述

AE收集的起始，定义中是指“服药后”。一般我们收集AE正确的起始时间是在知情同意书签署完之后。AE收集的终点时间，一般建议无相关性的AE/SAE，收集至结束治疗后28天内；有相关性的AE收集至结束治疗后6个月内；有相关性的SAE则无期限。记录AE应该使用医学术语，优先使用医学诊断。如果多项症状、体征和实验室结果异常可归属于一种疾病或者损害的表现，则将此作为一个不良事件；如无法明确诊断，则使用症状或体征进行表述，当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状或体征[3]。AE一直是伦理委员会审查的难点，因其严重程度低于SAE，在核查中经常出现漏报的情况，造成研究不规范。伦理委员会获知AE的途径一般都是通过临床研究年度进展报告，而非研究者主动上报，因此往往是累积了一年的AE一并递交给伦理委员会，造成审查困难。伦理委员会在审查AE时通常会关注如下要素：① AE发生的频次和严重程度；② AE是否非预期；③ 与试验药物的关系；④ 采取的措施；⑤ AE的转归。若预期的AE发生频次和严重程度都高于试验药品资料记录，或是非预期不良事件反复发生，伦理委员会应要求申办者或研究者修改研究方案和知情同意书，或终止该临床试验。上述案例4中，伦理委员会在审查时要求研究者将所列AE汇总分类，以知情同意书签署为时间点，并确定同一患儿出现的所有症状是否可归属于一种疾病以及确认9例次结局未知的无相关性的AE是否收集至结束治疗后28天，同时要求汇总其他中心AE情况，并进行分析。

3.3 关注“SAE”的报告

伦理委员会应对内部发生的SAE进行及时和实质性地审查，SAE也是伦理审查关注的重点内容。申办者或研究者经常把重点放在方案的设计和具体实施上，忽略了AE尤其是SAE的风险预判、防控机制及处理报告程序，比如预期的SAE类型、降低预期SAE风险的措施、发生SAE的诊疗措施、揭盲程序以及终止研究的规定等[4]。

在研究者提交SAE报告及伦理审查过程中，还经常会出现以下问题：

①SAE提交滞后或漏报：实际研究中可能会因为受试者不能按时随访，或访视时受试者未能正确理解和回答研究者的询问[5]，而造成获知患者SAE的时间滞后，可能会导致部分风险信号未能及时发现[6]，尤其是儿童受试者，因其不能自主表达，而带其随访的人员有时并不是父母，而是爷爷奶奶，无法说清楚或是并不了解患儿的情况，因此可能会出现漏报，这也使得研究者和伦理委员会不能够及时获取信息，从而增加患儿的潜在研究风险。2018年国家药品审评中心出台了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》[7]，要求根据严重不良事件的性质(类别)按相应时限向国家药品审评机构快速报告，说明相关部门已开始关注此类情况。

②未能提交参研中心SAE情况：多中心临床研究往往申办者只向组长单位提交分中心SAE情况。但根据《药物临床试验质量管理规范》要求：申办者需要将SAE同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报[2]。同时还应收集各中心SAE情况，定期向所有研究者及研究机构的伦理委员会汇报。

③SAE报告内容填写不完整或不规范：研究者在填报SAE时仅限于对SAE的描述，而忽略了患儿的基础疾病、试验药物的用法用量等与SAE发生原因相关的要素，研究者往往只填写判定结果，并未说明具体判断依据，导致在伦理审查时没有充分的信息判断SAE的发生原因， 而影响伦理审查结果的及时性和准确性。

3.4 关注“SUSAR”的报告

对于预期不良事件的处理，方案中一般都会有明确的应急处理措施。但对于非预期不良事件的发生，风险受益比往往无法在第一时间明确，因此方案中应急处理措施是欠缺的、不完善的，伦理委员会需要根据发生的频率、严重程度对研究的风险受益比慎重做出判断，并从保护儿童受试者的利益出发，给出相应的审查意见[8]。儿童临床试验中常因儿童自身原因出现一些“非预期事件”，例如患儿在临床试验期间因上呼吸道感染而住院，或是因外伤进行手术等，这些“非预期事件”属于严重不良事件，虽然与试验无关，但伦理委员会仍需考虑该事件是否会增加受试者的风险，因此需关注如下问题：① 如果患儿反复出现呼吸道感染或是其他疾病，那么是否适宜参加临床试验？② 某些血友病患儿因外伤手术住院，是否会影响其临床试验结果？同时伦理委员会还需关注SUSAR，SUSAR是可疑的、非预期的SAE，《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》规定“申请人在药物临床试验期间，判断与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应，均需要按本标准和程序以个例安全性报告的方式快速报告[7]。”文中“肯定的”“可疑的”，会联想起AE相关性的五分法和七分法，如可能无关就应归到可疑了。因此伦理委员会在审查此类报告时应该主要考虑原方案是否增加了受试者风险，是否需要重新修订方案和知情同意书，风险受益比是否仍然合理等与受试者密切相关等问题。

3.5 区别“本中心AE”与“其他中心AE”

本中心发生的AE，需要研究者和伦理委员会进行充分的审查与分析，并提出相应的解决措施或防范措施，必要时应建议重新修订方案。尤其是SAE，应尽快组织伦理委员进行审查，并在最近一次的伦理审查会上进行通报审查，如有必要应组织紧急会议审查。但在实际工作中，其他中心的SAE报告占据了伦理委员会收到的SAE报告的绝大多数。其他中心的SAE报告通常只有一张“严重不良事件报告表(SAE)”，而缺乏其他相关信息让本机构研究者和伦理委员会做出有意义的判断。目前来看，研究者和伦理委员会并不被要求评估其他中心的个案不良事件[1]。但作为组长单位，应注意收集外部SAE情况，若出现多例重复SAE或是多例SUSAR，组长单位伦理委员会应要求申办者或研究者汇总全部中心情况，提交安全性报告。

因此，伦理委员会在审查儿童临床试验中出现的AE时，应特别关注“儿童特殊性”，要充分考虑AE是否会影响儿童的生长发育。同时伦理委员会还需关注“非预期事件”，尤其是非预期的不良事件和严重不良事件，无论该事件是否与试验相关，均需要考虑是否会增加儿童受试者的风险。对于反复出现的“非预期不良事件”，伦理委员会有权要求研究者、申办方或数据与安全监察委员会收集和提供更多的信息，进行汇总分析，并上交伦理委员会审查。

AE是所有临床研究中重点关注的安全性数据，在制定方案时，应阐明AE的定义，统一各中心研究者对AE报告的执行标准。但是实际临床研究中可能会出现各种难以预测的情况，尤其是儿童临床研究，因此伦理委员会应考虑临床医生和患儿的可操作性，并给出较为具体形象的规定，并要求申办者或研究者做好关于AE报告要求的培训，提高AE报告原始数据质量，减少后期数据质疑数量，确保受试者的持续安全性和研究的科学性。