沙格列汀联合二甲双胍对多囊卵巢综合征疗效的研究

王 芳* 田冬梅 童 平 张立娟 杨 昕

（上海市普陀区人民医院内分泌科，上海 200060）

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌紊乱疾病，严重影响患者的生殖功能，其临床表现包括闭经、多毛、黑棘皮和卵巢囊性增大等。据报道，PCOS患者罹患2型糖尿病的概率较正常人群高5～10倍，PCOS患者糖耐量受损（IGT）的患病率为30%～35%，2型糖尿病的患病率为3%～10%[1]。目前临床常用二甲双胍改善PCOS患者的胰岛素抵抗、高雄激素血症，但作用有限。文献报道PCOS患者肠促胰素分泌功能受损[2]，本研究旨在探讨DPP-4抑制剂——沙格列汀在伴有糖代谢异常的PCOS患者治疗中的作用，从而为PCOS的治疗开辟新的途径。

1 对象与方法

1.1 研究对象：选取2014年12月至2016年12月至我院就诊的新诊断PCOS患者96例[平均年龄（30.63±7.67）岁]，诊断符合2013年美国内分泌协会（AACE）的最新标准：①雄激素过多的临床和（或）生化表现，如多毛、痤疮、雄激素性脱发、血清总睾酮或游离睾酮升高；②稀发排卵或无排卵；③卵巢多囊样改变，即单侧卵巢体积增大超过10 mL（排除囊肿及优势卵泡）或单侧卵巢内有超过12个的直径2～9 mm卵泡。符合以上3条中的2条，并排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的卵巢和肾上腺肿瘤等即可诊断。糖耐量异常诊断符合WHO标准，即7.8 mmol/L≤OGTT 2 h血糖≤11.1mmol/L。育龄妇女已有效避孕，妊娠试验阴性。排除标准：1型糖尿病患者；出现严重糖尿病并发症的患者；有严重主要脏器（心肺肝肾）基础病的患者；合并肿瘤的患者；入组前曾使用过DPP-4抑制剂的患者；入组前或正在使用GLP-1类似物的患者；依从性差的患者。所有患者均签订知情同意书，且经伦理委员会批准。

1.2 研究方法：将纳入的96例PCOS患者，随机分成两组，对照组48例给予二甲双胍0.5克/次、3次/天，联合治疗组48例在给予二甲双胍治疗的基础上加用沙格列汀5 mg/d治疗。测量治疗前和治疗6个月后两组患者的身高、体质量、腰围、臀围和血压，采血检测血糖、糖化血红蛋白、血脂、性激素等。所有入组患者均行口服糖耐量试验（OGTT）及胰岛素释放试验，并行妇科超声检查。血糖、血脂采用德国SIEMENS公司ADVIA 2400全自动生化仪测定；HbA1c采用美国BIO-RAD公司D10高效液相色谱仪测定；Fins采用德国SIEMENS IMMULITE2000化学发光免疫分析仪；性激素测定采用美国DPC试剂盒以化学发光免疫法测定。应用彩色多普勒超声检查并记录子宫及双侧卵巢的大小，重点检测多囊卵巢的卵泡数量、最大卵泡。分别用稳态模式评估法公式HOMA-IR和HOMA-β评估胰岛素敏感性及胰岛β细胞分泌功能：HOMA-IR=[FBG（mmol/L）×Fins（mIU/L）]/22；HOMA-β=20×Fins（mIU/L）/[FBG （mmol/L）-3.5]。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后的一般指标比较：两组患者治疗后月经周期均明显改善，BMI、腰围较治疗前明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.01），而两组治疗前后腰臀比、收缩压和舒张压水平差异无统计学意义。见表1。

表1 两组治疗前后一般情况的比较（±s）

表1 两组治疗前后一般情况的比较（±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.01，与对照组相比，#P＜0.01

单药治疗组治疗前 118±63 32.85±3.46 95.98±9.58 0.75±0.11 129.82±12.36 83.17±7.11治疗后 77±52* 30.80±3.11* 90.88±8.58* 0.73±0.09 126.38±9.74 82.77±6.08联合治疗组治疗前 125±58 33.51±3.88 97.33±8.35 0.77±0.10 130.34±10.62 83.85±7.06治疗后 63±36* 31.83±3.58* 92.13±8.07* 0.74±0.12 128.84±9.46 82.54±5.87

表2 两组治疗前后糖脂代谢指标的比较（±s）

表2 两组治疗前后糖脂代谢指标的比较（±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.01，与对照组相比，#P＜0.01

单药治疗组治疗前 5.56±0.88 9.16±1.33 6.10±0.63 15.46±7.37 3.82±1.91治疗后 5.39±0.51 7.39±1.13* 5.92±0.58 11.85±4.17* 2.83±1.02*联合治疗组治疗前 5.49±0.92 9.51±1.43 6.07±0.55 16.23±7.86 3.99±2.15治疗后 5.31±0.58 7.04±0.96* 5.83±0.61 10.42±4.03* 2.47±1.04*#单药治疗组治疗前 50.73±29.54 5.09±0.91 2.18±0.89 1.16±0.26 3.58±0.79治疗后 53.85±22.46 4.39±0.70* 1.79±0.71* 1.25±0.25 3.45±0.60联合治疗组治疗前 48.46±31.39 5.21±0.87 2.35±0.76 1.14±0.22 3.49±0.70治疗后 54.23±24.68* 4.61±0.81* 1.87±0.68*# 1.21±0.23 3.29±0.46

表3 两组治疗前后性激素水平的比较（±s）

表3 两组治疗前后性激素水平的比较（±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.01，与对照组相比，#P＜0.01

单药治疗组治疗前 10.16±2.90 4.61±0.91 2.39±0.80 265.28±109.85 1.81±0.86 1.26±0.29 190.31±25.45治疗后 9.55±2.12 5.36±1.40 1.67±0.53* 295.36±107.74 1.56±0.72* 1.15±0.27 195.02±23.42联合治疗组治疗前 10.56±3.37 4.46±1.19 2.90±1.08 272.06±108.69 1.76±0.70 1.19±0.62 198.87±27.11治疗后 9.86±2.34 5.38±1.34 1.90±0.51* 298.27±116.30 1.38±0.62*# 1.21±0.36 208.57±21.06

2.2 两组患者治疗前后糖脂代谢指标的比较：两组患者治疗后餐后2 h血糖（PBG）、空腹胰岛素（Fins）、胰岛素抵抗指数（HOMAIR）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平均明显下降，联合治疗组胰岛素分泌指数（HOMA-β）明显上升，差异具有统计学意义（P＜0.01）。与对照组相比，联合治疗组TG、HOMA-IR下降更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.01）。 见表2。

2.3 两组患者治疗前后性激素水平的比较：两组患者治疗后LH/FSH、睾酮（T）水平均明显下降（P＜0.01），与对照组相比，联合治疗组T下降更为明显（P＜0.01）。见表3。

2.4 不良反应：两组患者治疗期间未出现严重低血糖事件，联合治疗组恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应的发生率与二甲双胍单药治疗组相比无统计学差异。

3 讨 论

PCOS临床表现多样化，其发病机制尚不明确，可能涉及以下几方面：①促性腺激素释放激素（GnRH）分泌节律异常；②卵巢原发障碍；③雄激素分泌过多；④胰岛素抵抗；⑤超过50%的PCOS患者有肥胖。Blauschmidt[3]等检测288例生殖医学中心的女性患者的血清样本发现，PCOS患者二肽基肽酶（DPP4）的血清活性明显增加。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PPY）都是饱食信号中的激素，Lin等[4]发现PCOS组的空腹和餐后GLP-1显著高于对照组，而两组之间的血浆PYY浓度无显著差异。Aydin等[5]研究发现PCOS患者和对照组相比，空腹及餐后GLP-1水平显著下降，GLP-1曲线下面积也明显降低。因此，血清DPP4水平异常、肠促胰素分泌紊乱可能是PCOS患者代谢失衡的另一重要原因。

GLP-1和GIP（葡萄糖依赖的促胰岛素样多肽）是由肠道细胞在进餐时分泌的激素，被称为肠促胰素，是胰岛素分泌和血糖稳定的关键调节因子。肠促胰素能有效地促进胰岛素分泌，维持餐后血糖的正常水平。其中的GLP-1主要由回肠和空肠的L细胞合成释放，具有多种生物学作用，可以作用于β细胞，增强β细胞的增殖和分化，减少其凋亡，促进β细胞再生和修复，增加β细胞数量，从而增强其反应性，进而增加葡萄糖浓度依赖性的胰岛素释放。GLP-1还可作用于α细胞，以葡萄糖浓度依赖性的降低餐后胰高糖素分泌，进而减少肝糖原的分解，起到降低血糖水平的作用。

Kahal等[6]研究发现，经6个月GLP-1类似物的治疗后，PCOS患者体质量、HOMA-IR指数、超敏CRP、三酰甘油的水平显著降低。Niafar等研究发现PCOS患者在GLP-1类似物治疗3个月后BMI和血清睾酮水平均有显著降低。但GLP-1类似物价格昂贵，难以广泛普及，而作用机制与之类似的DPP-4抑制剂，无需注射，且具有GLP-1类似物大多数的优点。DPP-4抑制剂主要是通过抑制DPP-4，从而抑制GLP-1和GIP的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平。Ferjan[7]等研究证实曾用利拉鲁肽治疗的肥胖PCOS患者，停用利拉鲁肽后以DPP-4抑制剂西格列汀联合二甲双胍比单用二甲双胍更能有效防止体质量增加，而本研究发现两组患者治疗后BMI、腰围均较治疗前明显降低，而两组之间疗效并无明显统计学差异。Jensterle等[8]研究发现阿格列汀联合吡格列酮可显著改善PCOS患者的胰岛素抵抗和β细胞功能。Karen等[9]的小样本前瞻性随机单盲试验发现，二甲双胍和沙格列汀联合治疗组与沙格列汀单药治疗组高密度脂蛋白胆固醇和平均血糖均显著下降，和二甲双胍单药组相比，联合治疗组胰岛素抵抗和月经周期得到更明显改善。这和本研究的结果类似，此外，本研究发现采用DPP-4抑制剂沙格列汀和二甲双胍联用，还能明显改善患者的高雄激素状态，这可能由于胰岛素抵抗改善后促进性激素结合球蛋白（SHBG）的合成增加，从而导致循环中游离雄激素水平降低。综上所述，肠促胰素分泌紊乱可能是PCOS患者发生糖耐量异常和2型糖尿病的重要原因，本研究发现，沙格列汀和二甲双胍联用优于单药使用，能更有效地改善PCOS患者的代谢紊乱，但仍需要大样本长期的随访研究以进一步证实。