3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成研究

陆 阳，陶京朝，周志莲，张志荣

(1.信阳农林学院有机化学教研室，河南 信阳 464000 2.郑州大学化学系，河南 郑州 450001 3.河南科易集团新药研究开发中心,河南 信阳 464000 4.河南富邦农药化工公司,河南 信阳 464000)

许多杂环化合物具有非常好的生物活性，尤其是含N杂环化合物，因其具有较高的生物活性和广谱性而被广泛应用于农药。含N杂环化合物一直都是科研界的研究热点，以其生理活性高使得倍受青睐，尤其是含N五元杂环化合物在实际应用中有着非常重要的意义。吡唑类化合物中，四大取代位点和取代基的不同赋予了广泛的生物活性。由于衍生物高效，低毒以及取代多方位性而日益引起人们的广泛关注[1～3]。田间试验表明吡唑类乙酰胺化合物有着良好的除草活性。近十几年来，许多新的吡唑类农药相继商品化，目前，农药的研发正朝着高效，低毒，环境友好的方向发展。由于吡唑类的取代位点多，安全，高效，作用机理独特，无交互抗性已成为当今农药界研究的热点。将多卤素取代的芳环，噻唑环引入乙酰胺中，可以明显提高除草活性[4～8]。随着人们对药理作用深入研究，以及组合化学技术的不断完善，将会有更多的含噻唑环的吡唑乙酰胺类新农药被发现。

原有文献报道吡唑类乙酰胺化合物的合成路线起始原料不易得到，所用溶剂价格较贵，且收率较低，操作流程复杂，生产成本较高，不适合工业化生产[19～20]。我们课题组旨在寻找一种经济、高效、安全、环保、操作简便的方法。本文报道一种新的合成路线，以3-氯-2-肼基吡啶和3，3-二乙酰基丙酸乙酯为原料反应生成3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯，然后在碱性条件下水解，酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸；2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反应生成5-三氟甲基-苯基1,3,4—噻二唑-2胺，最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸缩合得到目标产物。产物总收率为51.47%，纯度为98%。该方法操作简单，反应条件温和，总收率较高，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器 主要试剂：3-氯-2-肼基吡啶(98.6%)，3，3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%)，3-氯-2-肼基吡啶(98.6%)和3，3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%)参考文献方法自制，2-三氟甲基苯甲酸(98%)，胺基硫脲(98.6%)、醋酸、氢氧化钠、乙醇为分析纯。

主要仪器：HP 5989A质谱仪E150-400(EI)，Brukor AVANCE400核磁共振仪(以TMS为内标物)，SGW X-4显微熔点测定仪(温度计已校正)，Agilent 1 200 Series 型液相色谱仪(HPLC)。

1.2 合成方法

1.2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成 在装有电动搅拌器、滴液漏斗和温度计的四口烧瓶中加入44.6g(0.245mol) 3，3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%)，加入34.929g(0.24mol)3-氯-2-肼基吡啶[9～15]在一个小时内缓慢滴加238mL乙醇(98%)和1.443g的乙酸，保温反应，完毕，旋转蒸发脱去溶剂，室温，静置分层，重结晶，用水洗，加入饱和碳酸氢钠溶液，洗涤、无水硫酸钠干燥，得到白色晶体3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯60.58g(0.206mol)，收率85.8%，纯度99.8%。

1.2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成 在装有温度计、滴液漏斗、和搅拌器的四口烧瓶中加入37.94g(0.129mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯，室温下缓慢滴加30%的氢氧化钠溶液45.8mL，反应3h，冰浴冷却至0～5℃，用盐酸调节pH为1.68，析出黄色固体[16～18]，过滤，洗涤，干燥得到白色固体30.8g(0.116mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸，收率90.2%，纯度99.9%。

1.2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成 在装有温度计、滴液漏斗、和搅拌器的四口烧瓶中加入12.8g(0.139mol)胺基硫脲，加入2-三氟甲基苯甲酸36.92g(0.192mol)，166.8mL浓盐酸，反应4h，冷却至室温，用30%的氢氧化钠溶液调节pH为8.6，用89mL水和127mL乙酸乙酯分离[21-23]，重结晶，用219mL盐水洗涤，过滤，洗涤，无水硫酸钠干燥，得到36.6g白色晶体5-三氟甲基-苯基1，3，4-噻二唑-2胺31.34g(0.125mol)。收率90%，纯度97.8%。

1.2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成 在装有电动搅拌器、滴液漏斗和温度计的四口烧瓶中加入31.89g(0.12mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸，加入5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺35.57g(0.142mol)，0.202mol三乙胺[24-27]，89.7mL DMF，加入0.143molEDC，反应3h，搅拌反应8h，加入30%盐酸，调节溶液pH值为5.79过滤，滤饼用243.6mL水洗涤，干燥，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和硫酸钠溶液洗到中性，无水硫酸钠干燥，得到44.57g(0.088 7mol)固体2-硫甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸0.115mol，收率73.9%，纯度98%。10.57(s,1H,NH)，8.57(dd，j=4.6，1.6Hz，1H，Py-H)，8.22(dd，J=8.1，1.6Hz，1H，Py-H)，7.88(t，J=2.0Hz，1H，Ph-H)，7.61(dd，J=7.9，4.7Hz，1H，Py-H)，7.52-7.50(ddd，J=8.2，2.1，1.0Hz，1H，Ph-H)7.32(t，J=8.1Hz，1H，Ph-H)，7.12(ddd，J=8.0，2.2，0.9Hz，1H，Ph-H)，3.56(s，2H，O=C-CH2-)，2.18(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)

2 结果与讨论

2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成

2.1.1 物料比对收率的影响

表1 物料比对收率的影响

总的趋势是随着物料比而增加，当物料比.增大，产物收率逐渐增加，当3-氯-2-肼基吡啶和3，3-二乙酰基丙酸乙酯的比值达到1∶1.021，反应已经趋于平衡，继续增大物料比，收率基本不变，所以选择物料比为1∶1.021(表1)。

2.1.2 反应时间对收率的影响

表2 反应时间对收率的影响

随着反应时间的增加，收率明显增大，超过3h，由于反应副产物的生成，造成分离困难，收率和纯度下降，所以，控制反应时间为3～3.5h，收率最高，可达85.8%(表2)。

2.1.3 催化剂用量对收率的影响

表3 催化剂用量对收率的影响

考察催化剂的用量对收率的影响(表3)，由表3可知，随着催化剂用量的增加，反应收率逐步提高。当m/m总=0.54时，收率最高(85.8)。从生产成本低的角度考虑，最佳催化剂的摩尔质量比为0.54%。

2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成

2.2.1 反应温度对合成收率的影响

表4 反应温度对合成收率的影响

反应温度是主要的动力学参数，对反应速率有较大影响其余反应条件同，考察不同反应温度对收率的影响(表4)。由表4可知，当温度升温为60℃时，收率最高(90.2%)，当温度高于60℃时，过高的温度会引起副反应的发生，严重影响了产物浓度，故60℃为最佳反应温度。

2.2.2 时间对合成收率的影响

表5 时间对合成收率的影响

由表5可知，随着反应时间的延长，收率有明显提高，当反应时间为3h时收率最高(90.2%)。继续延长反应时间，长时间反应下，产物会与反应生成的水发生水解反应，降低反应收率。故最佳反应时间为3h。

2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成

2.3.1 物料比对合成收率的影响

表6 物料比对合成收率的影响

反应后期较为粘稠，当物料比较低时，反应体系中由于传质等原因会造成胺基硫脲，2-三氟甲基苯甲酸不能充分接触而反应不完全，收率较低，同时，未反应完的原料不易除去，亦影响产品纯度，故采用廉价易得的2-三氟甲基苯甲酸过量，促使反应完全，由表6知，物料比=1∶1.38时，反应收率已经最高(90%)，考虑到工业化生产对原料成本的要求，最佳物料比为1∶1.38。

2.3.2 时间对合成收率的影响

表7 时间对合成收率的影响

根据反应的机理,在未达到平衡前,随时间的增加,产物增多.当达到平衡后,增加反应时间,产物基本不增加。反应中,如表7所示，随反应时间的增加,收率升高,当反应时间到达4h后,产物收率开始下降，因此，选取反应时间为4h。因此,选取反应时间为4h.

2.3.3 pH对合成收率的影响

表8 pH对合成收率的影响

考察pH值对合成收率的影响，结果(表8)。由表8可知当pH为7.8～8时，收率较低，随着pH增大，收率逐渐提高。该反应最佳pH为8.6。

2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成

2.4.1 物料比对合成收率的影响

表9 物料比对合成收率的影响

反应条件同上，只考虑摩尔比对反应收率的影响，结果(表9)，当3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸和5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺的投料比>1∶1.12后，收率和含量均有明显提高，当达到1∶1.18时，收率最高，所以，选择物料比为1∶1.18。

2.4.2 不同缚酸剂对合成收率的影响

表10 不同缚酸剂对合成收率的影响

不同缚酸剂对合成收率的影响(表10)，合成的反应机理为：羧酸在碱性中缩合，碱性有两方面的作用：一是使胺质子化，二是中和平衡体系中羧酸，使其成为盐，这样可转移平衡向缩合方向进行，综合考虑发现使用三乙胺时，收率最佳。

2.4.3 不同溶剂对合成收率的影响

表11 不同溶剂对合成收率的影响

试验发现溶剂对反应收率影响较大，选择DMF做溶剂，得到的产物收率和纯度较高。

表12 重现性试验

3 结论

3.1 以3-氯-2-肼基吡啶和3，3-二乙酰基丙酸乙酯为原料反应生成3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,然后在碱性条件下水解，酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸；2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反应生成5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺，最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸缩合得到目标产物。产物总收率为51.47%，纯度为98%。所有中间体及产物经过核磁共振氢谱和红外光谱进行表征。

3.2 我们课题组通过大量试验探索出了3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的新合成路线,该工艺操作简单，收率高，节省了原料成本，解决了高纯度产品难获得的问题，有较好的应用前景。该路线条件温和、经济环保，为工业化生产奠定了基础。