2009-2018年国家自然科学基金在防治阿尔茨海默病药物药理学研究领域资助项目分析

徐 丹，蔡 铮，贾 彩，骆 静，吴 镭

（1.武汉大学医学部基础医学院药理学系，湖北 武汉430071；2.南方医科大学药学院药剂学系，广东 广州510515；3.中国科学院过程工程研究所多相复杂系统国家重点实验室，北京100190；4.北京师范大学生命科学学院生物化学与分子生物学系，北京100875；5.国家自然科学基金委员会医学科学部，北京100085）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业和生活能力。AD 病因迄今未明。据目前的数据统计，全世界有4400 万人患有AD［1］。预计到2050 年，随着人口老龄化，这一数字将增加3倍以上，仅美国每年AD患者的相关费用成本就超过6000亿美元。我国是世界人口大国，目前AD发病率为0.5%。患者约有600万，而且每年新增大约30 万。面对逐年增多的AD 患者，由AD 造成的经济负担不可低估，加强基金资助AD 的研究具有重要意义［2］。

2009-2018 年10 年间，国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）在医学、生命科学和化学等研究领域资助AD 研究各类申请项目共计1242 项，资助金额共计6.05241 亿元。近10 年资助项目数总体呈快速增加趋势，2018年较2009年资助项目数提高了5.1倍，资助金额增加了8.2倍。资助项目类别包括重大研究计划、重点项目、国际（地区）合作与交流项目、联合基金、面上项目、青年基金和地区基金，以及相关研究领域的国家杰出青年基金和优秀青年基金等人才项目。此外，还有1项针对AD定量诊断检测的国家重大科研仪器研制项目。资助的申请代码主要集中在神经系统和精神疾病、老年医学、药物药理学和中医中药学。本文主要分析近10 年NSFC资助下针对防治AD 药物的基础研究项目，重点总结AD防治药物的新机制和新靶点，同时对AD动物模型的新进展、防治AD 药物研究存在的挑战和展望进行分析和总结。

1 防治AD药物机制和靶点研究的变化

AD 的特征性病理改变为脑组织内β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成的细胞外老年斑（senile plaque，SP）和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT），以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。AD发病机制复杂，早期药物研究主要是围绕着Aβ 级联学说和tau蛋白异常修饰学说［3-4］的相关靶点进行，但随着研究的不断深入，参与AD 发病过程的一些新调控机制，如自噬和炎症、表观遗传修饰、长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA）和微小RNA（microRNA，miRNA）调控及肠道菌群失衡等，也逐渐成为近年来AD防治药物研究的新热点。

1.1 抑制Aβ生成、聚合和促进Aβ清除

AD 患者脑部有Aβ 产生过多和（或）对其清除有障碍。因此，基于“Aβ学说”的药物研究主要集中在降低Aβ生成、阻断Aβ聚合或增加Aβ的清除。病理状态下AD 患者脑部的Aβ 来自于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP），经过β-分泌酶（β-secretase，BACE1）和γ-分泌酶降解途径产生。为有效降低Aβ的生成，抑制BACE1和γ-分泌酶是关键。迄今针对BACE1和γ-分泌酶的临床试验无一成功，可能与这些药物不能稳定地透过血脑屏障有关。前期BACE1 抑制剂维芦司他（verubecestat，MK-8931）在针对轻到中度AD 患者的Ⅱ和Ⅲ期临床试验中达到了安全性要求，进而开展了一项针对尚未出现症状的AD高危患者的Ⅲ期临床测试。然而，由于缺乏效果，默克公司于2018年2月宣布停止MK-8931 的临床试验。针对Aβ 靶点，近10 年NSFC 资助的代表性项目有“分子伴侣AChE诱导Aβ 寡聚体形成的动力学和膜离子通道改变的研究”（2009）、“白介素-1受体激活调控淀粉样前体蛋白α剪切酶对阿尔茨海默综合征神经保护作用机制研究”（2013）和“基于淀粉样蛋白代谢调控研究淫羊藿次苷Ⅱ阿尔茨海默病作用及机制”（2015）等。这些资助研究主要集中在2015 年之前，提示Aβ靶点如今在防治AD 药物领域存在着巨大挑战，研究者们对这一靶点也有了更加深刻的认识和与时俱进的研究思路。

1.2 抑制tau蛋白磷酸化和扩散

神经细胞内的递质和突触蛋白需要通过微管运送到突触部位，正常的tau 蛋白参与微管组装和稳定突触传递机制。当tau蛋白被过度磷酸化并在细胞内聚积时，可抑制微管组装，从而损伤轴突转运系统，导致突触丢失及退行性变性。抑制tau蛋白过度磷酸化和聚积的化合物有可能成为防治AD的药物，而特定蛋白激酶的抑制剂可能成为这类药物的靶点。糖原合酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK-3β）在tau蛋白的异常磷酸化过程中起至关重要的作用。一些公司在专利中已经公开了GSK-3β抑制剂的化学结构，但将其用于AD 的治疗还处于基础研究阶段。另一种防止tau蛋白过度磷酸化的药物靶点是细胞周期蛋白依赖激酶5（cyclin-dependent kinases 5，CDK5）。CDK5 与P25 结合后被活化，该复合物可以使tau 蛋白迅速过度磷酸化而导致细胞出现不可逆性微管损坏，直至神经元死亡。这类相关资助的代表性研究有“AAV-9介导的抑制肽在p25转基因小鼠中对CDK5/p25病理活性的特异抑制及其对阿尔茨海默病的防治研究”（2012）、“αFGF 改构体调控GSK3β 磷酸化及其靶标分子治疗AD的分子机制”（2013）和“具有抗阿尔茨海默症活性的高选择性GSK-3β 抑制剂的设计、合成与应用研究”（2014）。然而，无论是GSK-3β还是CDK5的抑制剂均不能靶向于特定的神经细胞发挥作用，对广泛存在于多个组织器官的GSK-3β或CDK5 进行非特异性抑制，可能会产生无法预测的不良后果。

异常修饰的tau 蛋白在神经元之间的传递是AD 病情进行性恶化的原因之一。近年的研究显示，tau 病理呈朊样传播，而tau 抗体能有效抑制Tau 病理形成并改善AD 模型小鼠的学习记忆功能［5］。因此，针对tau的免疫治疗也是当前AD研究的热点，被业界认为是治疗的希望所在。近年资助的相关项目有“免疫治疗阻断tau 朊样传播及其分子机制研究”（2017）和“特异性tau单克隆抗体77G阻断tau病理及其传播的分子机制研究”（2018），这些研究对阐明tau 病理发生发展和传播的分子机制，为基于特异性tau 被动免疫治疗药物开发奠定了科学基础。但目前tau 抗体的临床试验、研发推广可行性不高，这也是限制其能否应用于临床的关键因素，希望能够有所突破。此外，近年的研究发现，胰岛素及胰岛素样生长因子信号通路也参与抑制tau病理扩散［6］。相关资助项目有“胰岛素改善阿尔茨海默病相关病变的分子机制研究”（2017）和“经鼻吸入胰岛素对阿尔茨海默病tau 病理扩散的抑制作用及其机制研究”（2018），以深入探讨胰岛素抑制tau 病理扩散的机制，为AD 治疗提供新策略。

1.3 调控胶质细胞功能

胶质细胞的功能障碍与AD 早期病理改变有关，被认为积极参与了AD 发生。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞。在AD 患者中，小胶质细胞被Aβ激活成反应性细胞，可以吞噬清除SP从而保护神经元，但同时也可以分泌细胞毒因子和补体蛋白，促进SP 和NFT 的形成而损害神经元。星形胶质细胞在AD患者中同样发挥着损伤和保护的双重作用。研究表明，AD患者A2反应性星形胶质细胞发生极化并可能产生神经保护作用［7］。近年NSFC也资助了很多通过调控胶质细胞功能来发挥抗AD 作用的药物研究，如“虫草素诱导MG-M2 表型转化上调NGF 表达介导AD 神经元保护作用的分子机制”（2015）、“虫草素通过CAPS1-ERS途径调控星形胶质细胞表型转化抑制Aβ 诱导神经毒性的机制研究”（2016）和“五味子醇甲靶向作用胱天蛋白酶1 双向调控AS-M1/M2 表型转化介导AD 神经元保护作用的机制研究”（2017），这些研究探讨了胶质细胞表型转化介导神经元保护作用的分子网络，为靶向新型防治AD 药物研发提供了新思路和方法。但目前认为通过调控胶质细胞功能治疗AD并不具特异性，可能只是缓解症状或延缓AD病程发展，并不能成为治愈AD的核心思路和靶点。

1.4 调控自噬和炎症

自噬是继凋亡以后，生命科学的热门研究领域之一。过去一直认为自噬是细胞死亡的启动机制，但现在它被广泛认定为细胞自稳的保护机制。最近的研究表明，自噬-溶酶体途径可能是在Aβ 斑块或NFT形成之前清除错误折叠蛋白质或受损细胞器的重要系统。在自噬的所有调节因子中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）被广泛认为是自噬调节的药理学靶标。近年来的研究也揭示了mTOR 相关蛋白酶可作为抗AD 药物靶标的潜在作用［8］。NSFC 近年资助的代表性项目有“mTOR-STAT3-Notch 信号通路介导的自噬在ALDH2 改善阿尔茨海默病认知障碍中的作用”（2014）、“地黄饮子及其有效成分五味子醇甲通过PI3K/Akt/mTOR 通路诱导自噬修复神经细胞氧化损伤机制研究”（2016）和“N-亚油酰酪氨酸靶向脂肪酰胺水解酶诱导神经元自噬抗AD的作用及机制研究”（2018）等。这些研究从调控自噬的角度阐明药物抗AD的生物学机制，为新型抗AD药物研发提供新思路、新靶点。但是，自噬与多种神经精神性疾病都存在密切关联，如何区分疾病的特异自噬蛋白并深入解析其潜在作用，如帕金森病与α-突触核蛋白、癫痫与自体吞噬蛋白Beclin1、舞蹈症与亨廷顿蛋白氨基端片段Htt-552等，尤具挑战性。

自噬与炎症也密切相关，炎症介质中的细胞因子、活性氧和相关转录因子可调控自噬反应，而自噬又可通过Toll样受体和Nod样受体信号通路来调节炎症反应，且自噬具有双向调节功能，在促炎和抗炎反应中都发挥至关重要的作用。AD患者中过度激活的小胶质细胞会诱发炎症反应，并释放大量的神经炎症因子如一氧化氮、白细胞介素6 和肿瘤坏死因子α 等，这些炎症因子的堆积被认为与自噬功能衰退相关。相关资助研究有“水飞蓟宾对阿尔茨海默病及衰老过程中活性氧/活性氮-线粒体-自噬-炎症小体途径调控作用机制研究”（2012）和“磷酸二酯酶4 抑制剂抗阿尔茨海默病的新机制：调控小胶质细胞自噬介导的神经炎症”（2017）。这些研究明确了自噬与小胶质细胞炎症之间的关系，对发现抗AD药物的新机制和新靶点具有极大的促进作用，但仍需深入研究探索其机制。

1.5 调控表观遗传修饰机制

表观遗传修饰是可逆的，并可能通过药理学和饮食来靶向干预。因此，调控表观遗传修饰的药物就可能作为治疗AD的潜在候选药物。目前研究已经涉及的可能用于治疗AD的表观遗传调控药物包括DNA 甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂和非编码RNA等［9］。例如，HDAC抑制剂丙戊酸能通过组蛋白修饰促进神经元新生，在动物实验中具有改善认知的作用；但不幸的是，Ⅰ类HDAC 抑制剂（EVP-0334）用于治疗AD 的Ⅱ期临床试验在2018 年2 月也停止了。NSFC 近年资助的代表性研究包括“DNA 甲基化和PI3K/AKT 信号通路在五味子木脂素抗阿尔茨海默病中的作用及机制”（2015）、“异菝葜皂苷元治疗阿尔茨海默病的组蛋白乙酰化调控机制研究”（2015）和“雷公藤单体T10 和T4 对AD 模型海马神经元neuroligin-1 表达的影响及其表观遗传调控机制（2016）”、“原阿片碱（protopine）通过特异性抑制HDAC6用于治疗阿尔兹海默病的实验研究”（2017）。

非编码RNA 是指不能翻译为蛋白的功能性RNA分子，其中常见的具有调控作用的非编码RNA包括小干扰RNA、miRNA、piRNA以及IncRNA。大量研究表明，非编码RNA在表观遗传学的调控中扮演了越来越重要的角色［10］。其中，比较明确的参与AD发生的非编码RNA包括IncRNA和miRNA。目前已经发现，涉及AD的IncRNA主要有BACE1-AS，17A1，NDM29和BC200等。涉及AD的miRNA 则种类更广，研究比较确切的包括miR-21，miR-124，miR-132，miR-146a 和miR-155 等。NSFC 目前针对AD 非编码RNA 调控的资助研究主要还是集中在发病机制方面，相关药物研究还十分有限，主要有“基于LncRNA 调控Aβ 诱导自噬探讨维生素D3对阿尔茨海默病作用机制”（2015）和“miR-148a-3p 特异性调控RAGE/α7nAChR 通路及逆转AD 神经炎症损伤的机制研究”（2018）。这也提示，随着非编码RNA 与AD 发生机制的深入阐明，靶向非编码RNA 的抗AD 药物将是未来的研究趋势。但表观遗传修饰是个极其复杂的生物学工程，还具有时空广泛性，涉及个体全身甚至群体的代间遗传，所以针对这一靶点的防治AD 药物研究仍然任重而道远。

1.6 调节肠道菌群失衡

肠道微生态是近年来的研究热点。研究发现，肠道微生物与中枢神经紧密相关，可能是中枢神经系统与肠道之间对话新机制的重要节点。“微生物-肠-脑轴”可能通过多种途径将肠道微生物与神经退行性疾病联系起来，并为通过肠道微生物靶向性治疗神经退行性疾病提供理论依据。宿主的无菌状态、抗生素干扰、益生菌干预和饮食习惯等都会影响肠道微生物的组成和肠道的生理功能，同时也会影响宿主的认知行为，增加或降低患AD 的风险。由肠道微生物群干扰引起的肠道和血脑屏障的渗透性增加将提高AD的发生率，表明AD发病可能始于肠道，与肠道微生物群的不平衡密切相关。已有研究证实，在无菌APP转基因AD小鼠模型中，以及口服抗生素治疗的正常AD 转基因小鼠中，肠道微生物群的缺失或减少会导致脑中淀粉样斑块沉积的降低［11］。来自非临床和体外实验的研究发现，口服葡萄籽多酚提取物可通过肠道微生物群转化为多种酚酸，后者可穿透血脑屏障并积聚在大脑中，显著降低Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，从而有效调节AD发生和进展［12］。这些证据表明，药物干预、个性化饮食或有益微生物群调节肠道微生态可成为AD的新治疗方法。NSFC 目前相关的资助研究仅有1 项，“基于肠道菌群、Aβ 和tau 探讨槲皮素联合维生素D改善AD的机制研究”（2018）。但毫无疑问，靶向肠道微生态将是未来抗AD 药物研究的新靶点。

1.7 其他机制靶点

胆碱能神经受损学说是最早的AD发病机制学说，认为胆碱能神经破坏会导致神经递质乙酰胆碱及谷氨酸水平失衡，引起神经元兴奋性毒性和死亡。AD 患者胆碱能神经递质活性低，胆碱酯酶抑制剂被认为通过减少乙酰胆碱的分解而发挥作用。同时，促进和增强谷氨酸的摄取和转运，增加谷氨酸作为神经递质的利用效率，改善突触传递和神经环路的功能，也能减轻或延缓AD 的认知功能障碍。此类资助项目有“M1 胆碱受体对AMPA 受体GluA1 亚基的调控及其在突触长时程增强和学习记忆中的作用及机制”（2014）、“乙酰胆碱酯酶新基序AChE7-20非酶活性依赖的海马神经元毒性调控机制”（2015）和“M1 受体选择性激活和Gaq-PKC 信号偏好的变构新位点发掘及调控机制研究（2018）”。有趣的是，随着抗Aβ 研究的陆续失败，传统的抗胆碱能神经损伤研究越来越受到重视，保护胆碱能神经、预防突触结构和功能异常对AD 治疗仍具有肯定的研究意义。

神经细胞内胆固醇水平的平衡会影响Aβ 生成，tau蛋白的过度磷酸化，以及胆碱能突触的形态和功能等。已经比较明确的，神经细胞跨膜胆固醇转运障碍与AD 发病密切相关，且ATP 结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）跨膜胆固醇转运起关键作用，是治疗AD的有效靶点［13］。此类资助项目有“curcumin通过HO-1/PPARγ调控ABCA1跨膜胆固醇转运在AD中发挥脑保护作用的分子机制”（2012）。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的等位基因ε4 是与AD发病最相关的风险因子。研究表明，增加AD 大脑ApoE 及其受体水平会促进大脑Aβ清除，提高胆固醇运输，保护突触和防止炎症反应。还有研究将ApoE鉴定为小胶质细胞受体TREM2的配体，并表明ApoE 可能影响TREM2 介导的小胶质细胞吞噬作用。因此，ApoE 也被认为是抗AD有希望的治疗靶点［14］。近年相关资助项目包括“靶向ApoE的AD药物筛选及相关作用机制研究”（2013）和“基于PPARγ-ApoE 的酸枣仁抗阿尔茨海默症协同成分发现与作用机制研究”（2015）。

雌激素发挥AD保护作用的潜在机制包括降低Aβ水平、延缓tau 的过度磷酸化和减少神经细胞死亡。口服雌激素可以通过其亲脂性进入血脑屏障是雌激素疗法的一个优点。但雌激素治疗的最大问题是其潜在的不良后果，如增加乳腺癌和子宫癌发病风险。因此，寻找最大化雌激素治疗和减少雌激素风险的策略值得研究。近年相关的资助项目包括“丙戊酸钠联合雌激素通过影响雌激素受体对去卵巢痴呆小鼠的作用及机制研究”（2013）和“基于雌激素/受体靶点效应的补肾中药治疗阿尔茨海默病的药效物质和作用机理研究”（2016）。

2 AD动物模型的研究进展

近年来，抗AD药物研发不断宣告失败，据统计约99.6%的防治AD 候选药物在动物实验中取得了好的效果，但在临床上疗效欠佳，其主要原因就是缺乏能反映AD疾病机制及本质的动物模型。因此建立理想的AD 动物模型对促进AD 治疗药物的研发至关重要［15］。根据AD 发病特点和机制，目前国内外已建立的模型主要包括Aβ型、衰老型、脑缺血型、复合型和转基因型等。Aβ型通过向脑内直接注射Aβ 诱发SP、NFT 和脑细胞死亡等病理特征，行为学上也可出现认知障碍等，但易出现病理特点集中在给药部位及病程与临床不符等缺点。衰老型是根据年龄老化为AD 的重要危险因素而建立的，这类模型动物会表现出认知障碍等老化征象，但没有典型的AD病理改变。脑缺血型是根据老年动物慢性脑缺血可以产生类似AD病理生理改变这一特点建立的永久性结扎左右颈总动脉模型，其行为学和病理改变与AD 相符，但发病启动因素和AD完全不同。转基因型AD 小鼠模型是研究家族遗传型AD 的重要模型，但是遗传型AD 患者只占总AD 患者的5%左右，因此不完全适合于散发型AD 的研究。复合型AD 动物模型是利用多种方法综合作用以尽可能模拟AD 的多因素发病机制，但目前尚未有一种复合型模型能基本符合人类AD的特点。

随着对基因型AD和散发型AD的深入研究，研究者已认识到，虽然遗传型AD 动物模型在为认识AD 的发病机制上取得了许多喜人的成果，但在筛选评价抗AD 药物即临床转化过程中却频频受挫。因此，建立散发型AD动物模型对于促进AD治疗药物的研发更应受到重视。NSFC 在AD 动物模型研究方面也给予了大量的资助，前期的资助项目主要集中在Aβ动物模型，如“阿尔茨海默病树鼩模型建立的可行性探讨”（2011）、“可溶性Aβ42寡聚物诱导的食蟹猴阿尔茨海默病拟临床模型的构建和评估”（2012）和“条件性BACE1基因敲除鼠指导BACE1抑制剂的合理设计及对老年性痴呆发病的临床应用”（2016），近期逐渐过渡为综合考虑AD自身发病因素和AD 发病的一些特征或危险因素（如胰岛素耐受、炎症、毒物、高胆固醇血症、自然衰老和脑外伤等），以更大程度建立可靠的模型验证评价标准，如“基于内源性甲醛升高诱导的猕猴AD 模型”（2015）、“基于丙烯醛的新型散发性AD大鼠和食蟹猴模型的建立、鉴定和标准化”（2016）、“阿尔茨海默病（AD）猕猴自发模型的筛选鉴定”（2017）和“阿尔茨海默病非人灵长类模型建立和多病理生理特征之间关系研究”（2018）。其支持建立的模型动物种属也逐步从小型哺乳动物如树鼩、啮齿类大鼠和小鼠，转变为非人灵长类如食蟹猴、猕猴和狨猴等。这些变化充分体现了AD模型研究领域的不断更替和创新，相信这些支持项目对AD的机制研究、药物新靶点发现以及非临床药效学评价都将有极大的促进意义。

3 AD药物研究存在的挑战和展望

美国药品研究与制造商联合协会（PhRMA）发布报告，截至目前仅有6种抗AD药物获美国FDA批准上市，分别为他克林（1993 年）、多奈哌齐（1996年）、卡巴拉汀（2000年）、加兰他敏（2001年）、盐酸美金刚（2003年）和美金刚/多奈哌齐复方制剂（2014年），但这些药物都只是对症治疗，尚无一种药物能够阻止或延缓AD 病情的进展。在1998-2017 年，全球已有146 种抗AD 药物在临床中遭遇失败，仅有4种药物成功上市，临床成功率仅为2.7%。分析目前抗AD候选药物研究的挑战，主要包括AD诊断困难、缺乏有效的非侵入性生物标志物、非临床模型的局限性和开展临床试验的挑战等［16］。

虽然AD 防治药物研究尚存在着巨大的挑战，但随着医学和生物学等基础学科的飞速发展，研究人员也在不断刷新对AD 的认识，先前失败的经验也为未来的药物研发提供了新线索。可喜的是现阶段国内很多企业和研究单位都在积极投身于AD药物的研发中，如中国原创抗AD 新药甘露寡糖二酸（GV-971）已完成Ⅲ期临床试验，现已进入新药上市申请阶段，有望成为全球首个糖类多靶抗AD 创新药物。抗AD新药琥珀八氢氨吖定片已进入对轻中度AD 的Ⅲ期临床，AD-35 片和苯磷硫胺片加载盐酸多奈哌齐片也进入了对轻中度AD的Ⅱ期临床等，这些研究主要是针对改善AD 患者记忆障碍的。在基础研究方面，清华大学研究团队2019 年已先后在Nature 和Science 杂志报道了针对γ-分泌酶的新型原子结构在降解APP 中的作用［17-18］。这些预示，研究人员在不断调整药物研究方向和转变思路，抗AD药物研发仍充满希望。

近年NSFC针对AD发病机制、诊断、治疗和药物研究的资助力度也在逐年增加，这些研究基本反映了我国目前抗AD 基础研究的现状，即能紧跟国际前沿和热点问题，但缺乏针对某一方向的连续、深入的研究资助，缺乏系统性；其次，在一定程度上缺乏有创新性和独特构思的工作。在资助策略上，更应该鼓励学科交叉，鼓励基础和临床结合的转化研究。虽然该领域存在着失败和挫折，但这些不成功的尝试却是至关重要的垫脚石。不可否认的是，抗AD基础研究为推动和加深对复杂神经系统疾病的认识和其他神经精神性疾病的研究提供了新思路。抗AD研究的模式只是人类健康探索之路的一小部分，但它可能成为一个关键的突破口，可以带领其他领域多方面的后续进步。