Barlow 综合征的病因及治疗进展

2019-01-11赵锐综述杨秀滨审校

中国循环杂志 2019年4期

赵锐综述，杨秀滨审校

Barlow 综合征是以心脏收缩晚期杂音及非喷射性喀喇音为特点的临床综合征。具体是描述二尖瓣结构黏液样病变，瓣膜组织增生肥厚，导致二尖瓣叶在心室收缩时高于二尖瓣瓣口平面[1-2]。

1 二尖瓣脱垂与Barlow 综合征

二尖瓣脱垂是一种较为常见的疾病，是指在心室收缩时二尖瓣瓣膜异常膨出并进入左心房。二尖瓣脱垂可为局部病变（累及单个瓣叶或者部分瓣叶），也可以出现弥漫性病变（累及整个瓣膜结构）[3]。西方国家中，退行性二尖瓣病变（DMVD）是导致二尖瓣脱垂行手术治疗的主要原因；在发展中国家，风湿热则是首要原因。其他导致二尖瓣脱垂的原因有马凡综合征、心内膜炎、急性心肌缺血、慢性缺血性心肌病和乳头肌断裂[4]。退行性二尖瓣病变根据临床特点、影像学结果及术中表现分为两种：二尖瓣膨胀［也称为Barlow 综合征或黏液样病变二尖瓣脱垂(BD）］和纤维蛋白缺失病（FED）[5]。当二尖瓣出现广泛黏液样病变，瓣叶冗余膨出并广泛脱垂，则为Barlow 综合征[3]。由此可见，Barlow综合征为二尖瓣脱垂的一种主要形式，也称为原发性二尖瓣脱垂、先天性二尖瓣脱垂或黏液样病变二尖瓣脱垂。

2 病因学

Barlow 综合征的组织表现为二尖瓣黏液样病变。正常情况下，细胞外基质（ECM）构成了二尖瓣的纤维骨架。瓣膜组织由3层结构组成：心房层组织、中间的松质层和心室面的纤维层。心房层由一层致密的弹性蛋白组成，提供瓣膜的弹性。中间层松质由粘多糖和蛋白多糖交织成网状海绵蛋白结构，可以抵抗外层结构给予的压力，同时增加瓣膜的弹性，并减少瓣叶关闭时产生的震动。心室面的纤维层是整个瓣膜最厚的结构层次，主要由胶原蛋白组成，后者主要提供瓣膜的强度[6]。瓣叶主要由表面的内皮细胞（VECs）和瓣叶内的间质细胞（VICs）组成。VICs 是由内皮祖细胞分化而来，被认为是瓣叶中胶原合成和分解的主要始动因子。静止状态的VICs 是非收缩性的成纤维细胞样细胞，能分泌和灭活酶。静息状态的间质细胞能保持基质蛋白酶合成和分解的平衡，从而保证瓣叶的正常强度和功能[7]。

黏液样病变是指瓣膜中层的海绵层膨胀，瓣叶中的胶原蛋白发生结构改变，腱索结构异常。在整个病变中，细胞外基质成分的调节异常起到了重要作用。发生病变时，瓣叶中的间质细胞使肌成纤维细胞活化，而肌成纤维细胞可表达波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白，导致各种蛋白水解酶的浓度增加，包括 MMPs，进而引起弹性蛋白和胶原蛋白的分解速度超过静息时的分解速度[8]。这些变化可能会降低二尖瓣的拉伸强度，在一定程度上能够解释Barlow 综合征的病理改变[9]。

心脏正常发育过程中Barlow 综合征致病的各种传导通路：在正常心脏发育中，细胞外基质区域隆起使得原始心管形成了不同的心腔，这些细胞外基质也称为心内膜垫，形成了原始心脏瓣膜[10]。而心内膜垫中的心内膜细胞与心肌细胞的信号转导部分由转化因子（TGF）-β 家族介导，包括VECs 向VICs 转化。这种转化也被称为内皮细胞VICs 化。这些间充质细胞迁移到心内膜垫中并分化为心脏瓣膜的纤维组织。

在心脏瓣膜的形成中，有几组基因起到了至关重要的作用，包括钙调磷酸酶、Wnt/β-catenin 信号、成纤维细胞生长因子4（FGF-4）、同源框基因Sox4 和TGF-β 家族等。只要这些基因和信号通路中一个出现异常，瓣膜即可发生黏液样病变及机械强度降低[7]。黏液样病变是一种结缔组织的基因异常病变，为常染色体显性遗传，受性别和年龄影响。目前研究认为该病变与3 个独立基因位点有关，分别是黏液样MVP1 型（MMVP1），位于染色体16p11.2-p12.1[11]；黏液样MVP2 型（MMVP2），位于染色体11p15.4[12]；黏液样MVP3 型（MMVP3），位于染色体13q31.3-q32.1[13]。

3 治疗

在2017 年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）瓣膜疾病管理指南中，将二尖瓣反流疾病分为重度二尖瓣反流与进展期二尖瓣反流。根据指南，目前只有两种情况需要定期观察，除此之外均需要手术。一种是患者目前无症状且手术成功率低于95%，死亡率大于1%的重度二尖瓣反流患者，另一种则为进展期二尖瓣反流[14]。在手术治疗方案中，有二尖瓣修复术及二尖瓣置换术。

二尖瓣修复手术在必要时剪去脱垂的节段，应用人工腱索或者对乳头肌重新定位。为了改善瓣叶功能及活动度，则剪去瓣叶、腱索钙化及融合的部分。对于扩张的瓣环，可以应用瓣环成形术及瓣环折叠术[15]。

二尖瓣修复手术可以行全切口或者小切口胸骨切开术，在手术过程中可使用局部低温体外循环保护心肌。暴露二尖瓣后确定功能异常的区域，评估瓣叶、瓣环、乳头肌及腱索的大小。如果发现钙化部位，沿着瓣环除去钙化部位。切除引起脱垂的后叶部分组织，通常都在后叶的P2 节段。呈方形完全剪去P2 段并将P1 及P3 部分连接在一起。而后缩小后叶瓣环、缩短腱索并安装人工腱索及成形环[16]。然后再处理脱垂部分的二尖瓣前叶。而在实际操作中，国内Barlow 综合征患者的二尖瓣后叶通常为不规则形状，在处理这一类患者时，首先明确瓣膜脱垂的部位，切除2～3 个脱垂的节段，再进行缝合。患者也可以同时进行一些其他手术，术中也可以行经食管超声帮助评估二尖瓣功能[17]。无论二尖瓣后叶脱垂程度如何，大部分患者行二尖瓣修复手术也是有效的，二尖瓣前叶脱垂通常行二尖瓣置换手术。但一些研究也认为，Barlow 综合征出现前叶或者双叶脱垂也可以行二尖瓣修复手术[18]。潘世伟等[19]提出二尖瓣折叠成形术，将牵引线缝在断裂或脱垂瓣叶两端游离缘，通过加压试验，如果证实无二尖瓣反流，则将该牵引缝线打紧，再用其他缝线将残余的瓣叶缘裂隙闭合。如果加压试验仍有反流，则将牵引线拆除，并重新定位。此种方法自然瓣叶和瓣环组织的完整性未遭到破坏，近期成形效果满意，但还需要进一步了解该成形方法的远期效果。

Barlow 综合征行修复手术的挑战在于术后出现二尖瓣前叶收缩期前移（SAM）。造成这种状况的原因主要是留下的后叶位置过高，取代二尖瓣前叶进入左心室流出道，或者是成形环的面积小于二尖瓣前叶的面积，使得多余的瓣膜组织进入流出道。合适的成形环尺寸有助于减少术后（二尖瓣前叶）SAM 现象的发生。国外一些报道认为，Barlow 综合征患者的瓣环较大，成形环尺寸应该选用36～40 mm[20]，而依照国内的经验来看，国内患者一般采用大于34 mm 的成形环。其他减少SAM 现象的措施包括：降低二尖瓣前叶高度，进行缘对缘修复手术（edge-to-edge）等。

总体看，Barlow 综合征患者行二尖瓣修复手术的十年生存率很高，但是随着时间增加，生存率逐渐降低。十年生存率为80.1%，而无再次手术率为94.4%，但20 年生存率仅为30%[21]。对于所有的Barlow 综合征的患者，因为二尖瓣修复手术效果良好，二尖瓣瓣膜置换术则为替换方案。二尖瓣置换术的围术期死亡率为2.1%，二尖瓣修复手术则只有0.26%。二尖瓣置换术的5 年、10 年、15 年生存率分别为80%、60%及44%，而修复手术则为95%、87%、68%。而两者的无再次手术率则大致相同（5年，置换术为95%，修复术为94%）[22]。一些合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的二尖瓣退行性变的患者，二尖瓣修复手术则更有优势[23]。

目前来看，Barlow 综合征的病因学取得了一定的进展，所以在病因学治疗上也出现的一定可能性。有研究表明[24]，瓣膜黏液样病变中透明质酸受体表达下降，通过改变透明质酸代谢可能会从病因学治疗Barlow 综合征。近年来随着导管技术的不断发展，经导管二尖瓣置入术（TMVI）也取得了一定成就，但是针对Barlow 综合征的正式研究尚少有出现[25]。MitraClip 技术是将患者病变的前后叶瓣膜进行缝合来减少二尖瓣的反流，通过穿房间隔的指引导管运送，由输送导管送达目标位置后，于收缩期抓取二尖瓣的前后叶使之闭合。也有研究表明，MitraClip 技术在老年退行性二尖瓣病变患者中取得了一定进展[26]，但由于Barlow 综合征患者相对年轻，MitraClip 在2014 年ACC/AHA 指南推荐用于合并严重疾病不能耐受外科手术的患者。该技术对Barolow综合征的治疗效果仍不明确。