极低出生体重早产儿胆汁淤积综合征的危险因素分析

平莉莉,翟淑芬a,张淑彦

(1邯郸市中心医院新生儿科,邯郸 056000;2河北工程大学附属医院儿科;a共同第一作者;*通讯作者,E-mail:pll751225@163.com)

极低出生体重(very low birth weight,VLBW)早产儿的肠胃功能尚不成熟,因此胃肠外营养(parenteral nutrition,PN)是NICU病房重要的治疗措施,能够显著提高危重患儿的存活率,改善早产儿的生存质量[1,2]。但早产儿在使用静脉营养时往往会出现一些临床并发症,其中胃肠外营养相关性胆汁淤积症(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)是最常见的病症之一[3]。文献报道极低出生体重早产儿中PNAC发生率可达18%-24%[4]。PNAC如果干预不及时可发展成为胆汁淤积性肝硬化甚至肝功能衰竭。正确认识PNAC的危险因素并早期积极防控对于极低出生体重早产儿来说极为重要。大量临床研究表明,胎龄、体质量、PN持续时间、感染等与PNCA密切相关,但具体尚无定论。本研究筛选我院近5年的80例新生儿,明确PNAC的发病率,并进一步探讨其相关危险因素,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2012-01～2017-12住院的极低出生体重儿中筛选出80例作为研究对象,男46例(58%),女34例(42%);胎龄26-34周,平均(32.3±1.70)周;出生体重1 026-1 398 g,平均(1 212±186)g;患儿原发性疾病包括:呼吸暂停16例、多器官衰竭9例、肺透明膜11例、单纯早产7例、胃肠道出血8例、肺炎9例、窒息4例、败血症3例及其他13例。患儿家属均签订课题参与知情同意书,并经过我院伦理委员会批准同意。

纳入标准:①生后1 d内因原发病转入NICU;②出生体重<1 500 g的VLBW早产儿;③连续静脉营养时间≥14 d;④应用PN前肝功能正常;⑤静脉营养方法符合相关规定[5,6]。

排除标准:①不符合PNAC的诊断病例;②病例资料不全者。

1.2 诊断标准

PNAC的诊断标准为[7,8]:①持续出现与原发病无关的皮肤黄染、大便变浅或呈白陶土样等症状;②直接胆红素(DBIL)>26 μmol/L,且直接胆红素与总胆红素的比值>20%;③胆汁酸>20 μmol/L；④排除胆道梗阻、病毒、遗传等病因。

1.3 方法

1.3.1 PN方案 小儿胃肠外营养配方由葡萄糖注射液(10%或50%)、小儿专用氨基酸(6%)、200 g/L脂肪乳剂(20%)以及维生素、电解质和微量元素组成[6]。入选新生儿出生即输注葡萄糖,加用专用氨基酸注射液,第2天开始加用脂肪乳剂。输注方式为:每微量输液泵经外周或中心静脉持续、匀速输入,持续时间>20 h,可根据小儿情况酌情、适时调整方案。

1.3.2 观察指标 根据PNCA诊断标准,按是否出现PNCA将80例新生儿分为PNAC组与无PNAC组,观察指标包括性别、胎龄、出生体重、母孕期感染情况、贫血情况、PN起始日龄、PN持续时间、全胃肠外营养(TPN)时间、部分胃肠外营养(PPN)时间,葡萄糖、氨基酸、脂肪的累积用量、平均用量及使用时间,平均静脉热卡,蛋白与非蛋白成分的热卡比,达到全胃肠营养的时间,平均渗透压等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料比较

80例新生儿中,7例发生PNCA,发生率8.75%。PNCA组与无PNCA组早产儿按性别、胎龄、出生体重分别比较,均无显著差异(P>0.05)。

2.2 临床观察指标对比

对PNAC与无PNAC两组的临床指标进行对比发现,两组PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累积用量及使用时间、脂肪乳剂使用时间、葡萄糖累积用量、新生儿感染率、贫血发生率的差异均具有统计学意义(P<0.05,见表1)。PNAC组的胃肠外营养持续时间、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累积用量及使用时间、脂肪乳剂使用时间显著延长;PNAC组葡萄糖累积用量、感染率、贫血发生率均较无PNAC组显著增高。

表1 PNAC与无PNAC组临床资料对比Table 1 Comparison of clinical data between PNAC group and non-PNAC group

2.3 PNCA危险因素回归分析

对上述具有组间显著差异的8个指标进行α=0.05检验水准下的Logistic单因素回归分析,筛选出具有统计学意义的指标7个:出生体重、PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累积用量及使用时间、脂肪乳剂使用时间、新生儿感染率。进一步将7项指标进行前进法多因素分析,结果表明氨基酸累积用量与新生儿感染率是PNAC的独立危险因素(均P<0.05)。即氨基酸累积用量每增加1个单位,新生儿患PNAC可能性增至原来的1.249倍(OR=1.249,95% CI为1.021-1.095);新生儿若发生感染,PNAC发病率为未感染者的6.012倍(OR=6.012,95% CI为1.429-24.90)。

3 讨论

3.1 PNCA发生率

本研究中,PNAC的发生率为8.75%。国内外学者的研究中关于PNAC发病率的报道有显著差异。国外有学者报道7.14%-8.4%[9],而国内报道的PNAC发生率在16.7%-34.2%之间[10]。笔者认为,其差异较大的原因在于:①PNAC的判断标准尚不统一,如本研究中认为PNAC患儿的DBIL>26 μmol/L,但也有研究认为DBIL阀值应取更大(26-51 μmol/L)[1];②入选对象的基本资料与PNAC发生率有关。有学者报道与早产程度有相关性,胎龄<32周早产儿PNAC的发生率为13.7%,随着胎龄增大发生率显著下降,胎龄大于36周者为1.4%[11]。本研究均为极低出生体重早产儿,其PNAC发生率显著高于足月儿或近足月早产儿。同理,若入选对象中超低出生体重早产儿比例较高,则获得的PNAC发生率也就相应较高。

3.2 PNCA相关因素分析

本研究发现,胎龄、出生体重、PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累积用量及使用时间、脂肪乳剂使用时间、葡萄糖累积用量、新生儿感染率、贫血这8个指标在组间存在显著差异:①早产儿的PNAC发生率高,可能是由于早产儿肝胆系统更不成熟;有学者将胎龄进一步细化,得出胎龄越小,PNAC发生率越高的结论[12]。本研究中由于PNAC组病例数偏少,没有进一步进行分层分析。②PNAC患儿的PN持续时间及达到全胃肠内营养时间均高于无PNAC早产儿,提示PN持续时间可能是PNAC的重要相关因素:长期PN或禁食致使胃肠道旷置,使其缺乏刺激,肝胆损伤,激素分泌减少,胆囊收缩能力下降,从而引起胆汁淤积[13]。③PNAC患儿的氨基酸累积用量及使用时间、脂肪乳剂使用时间、葡萄糖累积用量均显著高于无PNAC儿,提示PN成分是PNAC的重要相关因素[14]。氨基酸累积用量过高可能导致结合胆红素升高,且氨基酸的成分、比例均与PNAC密切相关,如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等可加重胆汁淤积,而谷氨酰胺、牛磺酸等具有抗胆汁淤积的作用[15]。肝脏对脂肪乳剂中的固醇的处理能力较差,可能使其堆积于肝脏,最终导致胆汁淤积。且最新的研究表明,脂肪乳经光照后会产生对人体有害的过量丙二醛[16],这也在一定程度上增加了PNAC发生率,提示避光措施对于PN的必要性。④PN期间,新生儿发生感染促进PNAC的发生,PNAC患儿的感染率高达71.4%(5/7),明显高于无PNAC儿,相关病原菌包括革兰氏阴性菌、厌氧菌。早产儿免疫系统低下,容易受到感染并引起全身炎症反应,从而对PNAC易感。⑤PNAC组患儿贫血的比例明高于无PNAC组(P=0.010),提示贫血可能为PNAC的危险因素。此外,一般认为母孕期感染是PNAC的高危因素,但本研究并未得出此结论[17]。

将上述8个指标进行单因素回归分析发现,葡萄糖累积使用量与贫血并不是PNAC的相关危险因素。再对其余7个指标进行多因素回归分析发现,感染与氨基酸累积用量是PNAC的独立危险因素,具体表现为:氨基酸累积用量每增加1个单位,新生儿患PNAC可能性增至原来的1.249倍;新生儿若发生感染,PNAC发病率为未感染者的6.012倍。

综上,极低出生体重儿患PNAC与多种因素相关,因此PNAC的防控需从多方面着手,如尽量避免早产、极低出生体重,缩短PN时间,制定合理的PN营养液成分,加强围产期的保健等。