脉络膜黑色素瘤的病理特点与预后

燕玉清 赵红

脉络膜黑色素瘤(choroidal melanoma)是由恶性黑色素瘤细胞组成的神经外胚叶性肿瘤，其组织来源为脉络膜基质内的黑色素瘤细胞，是成人眼内最常见的恶性肿瘤，容易通过血液循环转移，其恶性程度高，易导致失明和死亡。国内报道其发病率为0.02%～0.06%[1]，仅次于儿童视网膜母细胞瘤的发病率115 000～128 000。我们通过对31例(31眼)脉络膜黑色素瘤病理特点及预后的观察和总结，希望发现脉络膜黑色素瘤的预后与其病理学特点的关系。

1资料与方法

1.1一般资料对2003年10月至2014年3月在天津市眼科医院住院的31例(31眼)脉络膜黑色素瘤患者的临床资料进行回顾性分析。31例(31眼)患者术前均行各项眼部检查，明确诊断后入院行眼球摘除术，术后经病理学切片证实。

1.2组织病理学切片的制作31只眼球标本均采用德国LEICA公司生产的组织石蜡包埋机(EG1160)行石蜡包埋，连续切片，切片厚度6 μm，每隔5张取1张切片，每例标本取20张。切片烘干后经苏木精-伊红(HE)染色。对黑色素含量较高的肿瘤采用脱色素处理后再行常规HE 染色。

1.3分类方法按美国1986年成立的多中心协作眼部脉络膜黑色素瘤研究项目(Collaborative Ocular Melanoma Study，COMS)标准对肿瘤进行分类[2]：(1)大肿瘤：肿瘤顶点高度≥2.0 mm且最大基底直径>16.0 mm，或顶点高度>10.0 mm；(2)中等肿瘤：肿瘤顶点高度>2.5～10.0 mm，且最大基底直径≤16.0 mm；(3)小肿瘤：肿瘤顶点高度1.0～2.5 mm，且最大基底直径>5.0 mm。按照1980年WHO分类法参照肿瘤细胞的形态分类[3]：(1)梭形细胞型(A型和B型)：A型瘤细胞细长，核呈长梭形，染色质细而均匀，核仁不明显，核分裂罕见；B型由较肥大的梭形细胞构成，具有大而卵圆的核，核仁明显，核分裂较常见，梭形细胞常排列成束状、珊栏状或旋涡状。(2)上皮细胞型：细胞为圆形或多边形，细胞形态和大小常不一致，核多异形性，核仁明显可见，核分裂多见，细胞浆丰富，所含色素多。(3)混合细胞型：瘤组织由上皮样细胞、梭形细胞、小多边形细胞等多种形态的瘤细胞构成。(4)其他类型：如坏死型、气球状细胞型等。按照肿瘤前缘累及部位分为[4]：后部肿瘤(赤道部后)、前部肿瘤(赤道部前但不累及睫状体)、睫状体脉络膜黑色素瘤(赤道前部累及睫状体)，肿瘤累及视神经则归为旁视神经肿瘤。根据肿瘤细胞向巩膜外蔓延程度分四级[4]：Ⅰ级：肿瘤细胞累及巩膜；Ⅱ级：肿瘤细胞累及巩膜但局限于巩膜层内；Ⅲ级：肿瘤细胞穿透巩膜全层达眼球表面；Ⅳ级：眼球外蔓延生长。根据脉络膜黑色素瘤临床表现可分为四期：眼内期、青光眼期、眼外蔓延期和全身转移期[5]。肿瘤眶内蔓延途径[6]：(1)沿巩膜导管和巩膜涡静脉蔓延；(2)直接侵犯巩膜，向眼球外蔓延；(3)沿筛板直接蔓延；(4)侵犯视网膜、睫状体、虹膜、结膜。

2结果

2.1患者一般情况31例患者中男18眼(58.1%)，女13眼(41.9%)；均为单眼发病，右眼17眼(54.8%)，左眼 14眼(45.2%)；年龄30～71岁，平均52.5岁，发病高峰期男性为41～60岁，女性为51～70岁(图1)。

图131例患者的性别与年龄分布

2.2肿瘤的位置肿瘤位于睫状体者7眼，位于赤道后者15眼，位于旁视神经者4眼，位于赤道前者5眼。

2.3肿瘤形状和大小31眼脉络膜黑色素瘤中，瘤体呈蘑菇状者6眼，呈圆顶状者5眼，呈类圆形者3眼，呈半圆形者4眼，呈扁平形者12眼，呈弥散状者1眼。按肿瘤大小分，大肿瘤8 眼，中等肿瘤23眼。继发视网膜脱离者22眼(大肿瘤5眼，中等肿瘤17眼)，5眼大肿瘤均属于眼外期，伴有大量坏死(1例视力仅存光感，4例无光感)。

2.4肿瘤细胞类型31眼脉络膜黑色素瘤中，混合细胞型20 眼(眼内期15眼，青光眼期2眼，眼外蔓延期2眼，全身转移期1眼)，梭形细胞型7 眼(眼内期4眼，青光眼期1眼，眼外蔓延期2眼)，上皮细胞型4眼(眼内期3眼，眼外蔓延期1眼)。31例患者中有2例死亡，均为混合细胞型并发肝转移，存活时间为术后17个月(属于全身转移期)和28个月(属于眼内期)。图2示脉络膜黑色素瘤细胞类型。

2.5肿瘤眶内蔓延途径共16眼发生眶内蔓延，其中，沿巩膜导管和巩膜涡静脉蔓延者6眼，直接侵犯巩膜、向眼球外蔓延者5眼，沿筛板直接蔓延者1眼，侵犯视网膜、睫状体、虹膜、结膜者4眼。图3示脉络膜黑色素瘤的侵犯部位。

2.6肿瘤向巩膜外蔓延程度Ⅰ级15眼，Ⅱ级6眼，Ⅲ级3眼，Ⅳ级7眼。在Ⅳ级中有4眼伴有大量坏死，大部分为大肿瘤。

图2脉络膜黑色素瘤细胞类型。A：上皮细胞型；B：混合细胞型；C：梭形细胞型

图3脉络膜黑色素瘤的侵犯部位。A：侵犯视网膜；B：侵犯巩膜；C：侵犯睫状体；D：肿瘤围绕血管

2.7预后术后随访3～84个月，共随访到22眼，5眼位于睫状体，10眼位于赤道后，3眼位于旁视神经，4眼位于赤道前。22例中2例死亡，1例于术后28个月伴肝转移死亡(中等大小肿瘤，赤道后，混合细胞型，血流不丰富，无巩膜外侵犯)，1例为较少见的弥漫性脉络膜黑色素瘤于术后17个月伴肝转移死亡(中等大小肿瘤，睫状体脉络膜黑色素瘤，混合细胞型，巩膜外侵犯)。其余20例均健在。

3讨论

眼部黑色素瘤常起源于血供丰富的眼球壁中层的葡萄膜，其中脉络膜占85%，虹膜占6%，睫状体占9%[7]。脉络膜黑色素瘤是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，发病率约1/10万，以白种人为高，黑人少见，占葡萄膜黑色素瘤的85%。平均发病年龄约为50岁，50%发生于50岁以后，男女发病率相近，左右眼发病率一致[8]。绝大多数是单眼、单灶性发病，而双眼发病或同一眼内多灶性肿瘤的病例非常罕见[8]。本组患者31眼中，男18眼(58.1%)，女13眼(41.9%)；均为单眼发病，右眼17眼(54.8%)，左眼 14眼(45.2%)；年龄30～71岁，平均52.5岁。发病高峰男性为41～60岁，女性为 51～70岁，说明青壮年是本病的好发年龄，但青少年及儿童的发病率亦不能忽视。文献报道其发病年龄较小者分别为6岁、11个月、9个月[9]。

影响脉络膜黑素瘤预后的主要因素：(1)肿瘤前缘位置：瘤体前缘接近睫状体部位时，其预后较差。分析原因为：一是睫状体血管很丰富，睫状肌运动会增加瘤细胞经血管转移的几率；二是睫状体和脉络膜周边部的肿瘤部位比较隐蔽，若瘤体较小，一般早期无明显症状，诊断比较困难。本研究中，共随访到5眼肿瘤位于睫状体者，均为中等大小肿瘤，随访到术后3个月～7 a，均健在。(2)肿瘤的体积：①体积较小的肿瘤预后较好，体积小的肿瘤(小于10 mm×10 mm×2 mm)多半为低度恶性[10]，体积越大，预后越差；②瘤体基底部的宽度比瘤体隆起的高度更为重要，瘤体与巩膜接触面越广，越容易向眼外扩散或发生全身转移。本研究中，大肿瘤8 例，中等肿瘤23 例，无小肿瘤(因测量时肿物的基底部很宽，属于中等大小)，中等大小的肿瘤居多。Shields等[9]发现，肿瘤高度大于8 mm时5 a内发生转移的几率是53.0%，3.0～8.0 mm者为32.0%，小于3.0 mm者为16.0%。最常见转移部位是肝脏(56%～100%)，从肝转移到死亡的平均时间大约0.5 a[11]。本研究中死亡的2例均并发了肝转移，存活时间为术后17个月和28个月。(3)瘤细胞类型：恶性程度依次为上皮细胞型>混合细胞型>梭形细胞型，且梭形细胞型较少转移[12]。梭形细胞指的是瘤细胞核的形态，它是一种黏合细胞，有较强的凝合力；而上皮样瘤细胞为非黏合细胞，活动度大，凝合力差。凝合力较强的梭形细胞不易转移，而上皮样瘤细胞凝合力差，很容易发生转移，其可通过基底膜和内皮细胞之间的空隙进入血管腔而经血运转移[10]。本研究中梭形细胞型7 眼(眼内期4眼，青光眼期1眼，眼外蔓延期2眼)，上皮细胞型4眼(眼内期3眼，眼外蔓延期1眼)，混合细胞型20眼(眼内期15眼，青光眼期2眼，眼外蔓延期2眼，全身转移期1眼)，与简天明等[13]报道相近，混合细胞型和梭形细胞型最多见。(4)肿瘤眶内蔓延途径[7]：巩膜导管是涡静脉、睫状后短神经及血管穿行眼球的孔道，该部位是巩膜壁的薄弱处，也是脉络膜黑色素瘤转移的主要途径。本研究结果显示，沿巩膜导管、巩膜涡静脉蔓延和侵犯巩膜、向眼球外蔓延是主要的蔓延途径。

脉络膜或睫状体黑色素瘤经巩膜或角巩膜侵犯至巩膜外，一般预后较差，易发生局部复发或全身转移。Damato等[14]观察了1091例脉络膜黑色素瘤眼球摘除标本，发现巩膜受侵者占55%，本研究31眼中，巩膜受侵占48.4%(15/31)。

有研究表明，脉络膜黑色素瘤的眼外侵犯还与肿瘤外形有关。简天明等[13]报道26例脉络膜黑色素瘤，其中半球形、类圆形肿瘤的眼球外侵犯率明显高于蘑菇形。本研究中眼外蔓延期肿瘤5例，扁平形3例，类圆形2例，与上述观点相符合。肿瘤形状的分辨除了蘑菇状、圆顶状，其他形状的划分可能会存在差异。对于隆起高度<2.5 mm的小肿瘤，早期诊断比较困难，需要借助其他的检查设备，如超声(B超)、核磁共振(MRI)、电子计算机断层扫描(CT)及CT的融合显像技术(PET-CT)等[15]。此外还有一些因素影响预后，如病理性核分裂数量、瘤体内黑色素含量、视神经有无侵犯等。由此我们可以看出，肿瘤患者的预后评估受诸多因素的影响，不能单凭某一因素做出推断。